زرع القلب

I المقدمة

في عام 1967، أجرى Christian Barnard أول عملية زرع قلب تاريخية من إنسان إلى إنسان في كيب تاون، جنوب أفريقيا. منذ ذلك الحين، تطوّر زرع القلب ليصبح تداخلاً علاجياً راسخاً لفئة مُختارة من المرضى المصابين بمرض قلبي بمرحلته النهائية. يوفر لهؤلاء المرضى فرصة لتحسين البقيا ونوعية الحياة. غير أنه لا ينبغي اعتبار زرع القلب إجراءً شافياً. عقب الزرع، قد تنشأ مجموعة جديدة من المضاعفات طويلة الأمد، ناجمة بشكل رئيسي عن محدوديات الزرع، والأمراض المرافقة الكامنة لدى المريض، والتأثيرات الثانوية لكبت المناعة المزمن.

أُبلِغ عن نحو 140000 عملية زرع قلب لدى البالغين في 390 مركزاً وفق سجل الجمعية الدولية لزرع القلب والرئة (ISHLT). تأتي غالبية هذه العمليات من مراكز مُبلِّغة ضمن أمريكا الشمالية (~55%) وأوروبا (~35%). ضمن الولايات المتحدة، ازداد عدد عمليات زرع القلب المُجراة سنوياً باطراد مؤخراً. في عام 2021، أبلغت الشبكة المتحدة لتقاسم الأعضاء (UNOS) عن رقم قياسي بلغ 3817 عملية زرع قلب إجمالاً في الولايات المتحدة، شملت 3304 مرضى بالغين و513 مريضاً أطفالاً. مع ذلك، ازداد عدد المرشحين المنتظرين لزرع القلب بنسبة 34% من 2009 إلى 2020 وفق السجل العلمي لمتلقّي الزرع (SRTR). حالياً، يوجد نحو 140 مركزاً نشطاً لزرع القلب في الولايات المتحدة.

الازدياد في زرع القلب متعدد العوامل ويُعزى إلى توسّع مجمع المتبرِّعين (التهاب الكبد C، التبرع بعد الموت الدوراني [DCD]، إلخ) ومتبرِّعين مناسبين مرتبطين بجرعات الأدوية الزائدة وأزمة المواد الأفيونية. علاوة على ذلك، حدثت تبدلات تنظيمية وتبدلات في الإدراج/الحصول على الأعضاء عديدة على مدى السنوات القليلة الماضية. طبَّقت UNOS تبدلات في تخصيص قلوب المتبرِّعين في أكتوبر 2018 لتحديث نظام التخصيص السابق (الحالة 1A، 1B، و2) إلى ست فئات استناداً إلى التشخيص، وشدة المرض، وعوامل الخطورة المرتبطة بالوفيات أثناء الانتظار. تتراوح حالة الإلحاح في معايير تخصيص القلب من الفئة 1 (المتطلبة أكسجة الدم الغشائية خارج الجسم الوريدية الشريانية [VA-ECMO] أو دعم جهاز مساعدة ثنائي البطين غير القابل للخروج من المستشفى [BiVAD]) إلى الفئة 6 (المرضى الخارجيين المستقرين غير المستوفين لمعايير الفئات الأعلى). تذهب غالبية عمليات زرع القلب لمرضى الفئات 1 إلى 4. علاوة على ذلك، في يونيو 2019، اعتمدت شبكة الحصول على الأعضاء وزرعها (OPTN) تبدلات في نظام تخصيص الأعضاء لإلغاء مناطق خدمة التبرع لصالح مسافة ثابتة قدرها 250 ميلاً بحرياً من كل نظام زرع لتحسين توفر الأعضاء وتوزيعها العادل.

رغم عدم تحديد التداعيات طويلة الأمد لهذه التبدلات بعد، صُمِّمت هذه المبادرات لتقليل أزمنة الانتظار وتقليل الوفيات أثناء الانتظار. توحي البيانات المبكرة بتحوّل من دعم جهاز مساعدة البطين الأيسر الدائم (LVAD) نحو أجهزة دعم أكثر مؤقتة، بما فيها البالونات داخل الأبهر (IABPs)، وأجهزة مساعدة البطين عبر الجلد، وECMO. وفق أحدث تقرير لـSRTR، انخفض استخدام LVAD عند وقت الزرع من 47.8% إلى 33.4%، في حين ازدادت نسبة المرضى على دعم ميكانيكي مؤقت بـIABP (8%←26%) وECMO (1.2%←5.4%) عند وقت الزرع. بينما يستمر الدعم الميكانيكي للدوران الدموي (MCS) بالازدياد، تراجع دور المقويات القلبية كجسر نحو الزرع (BTT).

تطورت الخصائص العالمية والوطنية لمرضى الزرع على مدى العقد الماضي، مُظهِرة تزايداً في مجموعة اعتلال عضلة القلب غير الإقفاري وانخفاضاً في نسبة المرضى المُدرَجين بسبب مرض الشرايين الإكليلية. تبقى نسبة المرشحين للزرع بسبب مسبِّبات أخرى مثل مرض القلب الخلقي، وإعادة الزرع، والمرض الصمامي متقاربة. وفق تقرير SRTR السنوي لعام 2021، كان 73.4% من متلقّي زرع القلب ذكوراً، مع كون قرابة النصف (48%) بعمر بين 50 و64 سنة ويعيشون في مناطق حضرية (83.9%). حدث ازدياد في المرشحين فوق سن 65 عاماً (11.9% في 2009 مقابل 15.9% في 2020) والمرشحين السود (19.5% في 2009 مقابل 27.3% في 2020) مقارنة بالعقد السابق. كذلك، ازداد انتشار البدانة بين مرشحي زرع القلب الموضعي (OHT)، بنحو 42% لديهم مؤشر كتلة جسم (BMI) >30 kg/m². تبقى فصيلتا الدم O وA الأكثر شيوعاً لتلقّي زرع القلب (39% لكل منهما).

رغم الاستخدام المتزايد للعلاج الدوائي الموجَّه بالإرشادات، وأجهزة MCS الدائمة والمؤقتة، وازدياد استخدام مقوّم نظم القلب مزيل الرجفان/العلاج بإعادة التزامن القلبي (ICD/CRT)، تبقى الوفيات مرتفعة لدى مرضى قصور القلب من المرحلة D. مع ذلك، تحسّنت معدلات البقيا بعد زرع القلب عبر السنوات، بفضل التقدم في الرعاية الطبية والتقنيات الجراحية وكبت المناعة. وفق سجل SRTR، كانت بقيا سنة واحدة بعد OHT في الولايات المتحدة 90.6% عام 2019. تتأثر النتائج بعوامل متعددة، منها المسبِّب، والعمر، والأمراض المرافقة. تبقى خطورة الوفاة الأعلى في الأشهر الستة الأولى بعد الزرع، ناجمة بشكل رئيسي عن العدوى وفشل الطعم. تشمل أمثلة العوامل متعددة المتغيرات قبل الزرع المرتبطة بخطورة أعلى للوفيات في السنة الأولى بعد الزرع الحاجة لـMCS مؤقت (ECMO، إلخ) ومرض القلب الخلقي. تشمل المتغيرات الإضافية التي قد تؤثر في الوفيات لسنة واحدة تاريخ الاستعاضة الكلوية، والتهوية الميكانيكية، ونقل الدم السابق، والعدوى، إضافة إلى عمر المتلقّي، ووزنه، وطوله، وعدم تطابق جنس المتبرِّع، والبيليروبين والكرياتينين قبل الزرع، وزمن نقص التروية للطعم، وحجم مركز الزرع.

تبقى قضية العرض والطلب إشكالية وتُظهِر لماذا من الضروري لبرامج الزرع أن تفحص بشكل ملائم وتختار بمسؤولية متلقّي الزرع المحتملين المتوقَّع أن يختبروا بقيا طويلة الأمد. بذات الأهمية والمرتبط بالبقيا اختيار المتبرِّع ومطابقة متبرِّع مقبول مع متلقٍّ ملائم.

II استطبابات زرع القلب

1. أعراض مترقّية رغم العلاج الدوائي والجهازي الأمثل لقصور القلب الاحتقاني، وفق توصيات إرشادات الكلية الأمريكية لأمراض القلب/جمعية القلب الأمريكية، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر حاصر بيتا (تحديداً ميتوبرولول سوكسينات، وكارفيديلول، وبيسوبرولول)، ومثبط مستقبلات الأنجيوتنسين-نيبريليزين/مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين/حاصر مستقبلات الأنجيوتنسين (ARNI/ACEi/ARB)، ومضاد مستقبلات القشرانيات المعدنية، ومثبط الناقل المشترك للصوديوم-غلوكوز 2 (SGLT2i). عند الاستطباب، ينبغي أن يكون المرضى المُختارون قد تلقّوا CRT أو ICD.
2. ينبغي استبعاد الأسباب القابلة للعكس دوائياً لقصور القلب الاحتقاني اللا مُعاوَض، بما فيها مرض الدرق، واعتلال عضلة القلب المُحرَّض بتسرّع النظم، وتعاطي الكحول، وانقطاع النفس النومي الانسدادي، وارتفاع الضغط، وعدم الالتزام الدوائي.
3. ينبغي استبعاد الأسباب القابلة للعكس جراحياً لقصور القلب الاحتقاني اللا مُعاوَض، بما فيها المرض الصمامي، ومرض الشرايين الإكليلية العرضي غير المُعاد توعيته، واعتلال عضلة القلب الضخامي الانسدادي، وأُم دم البطين الأيسر التي من شأن استئصالها أو إعادة تشكيل البطين الأيسر الأخرى تحسين نوعية الحياة والبقيا.
4. إذا استُوفيت المعايير السابقة، فاستطبابات تقييم زرع القلب كما يلي:
   1. أعراض قصور قلب احتقاني مترقّية التفاقم أو معندة، من درجة NYHA IIIb أو IV
   2. صدمة قلبية المنشأ تتطلب علاجاً وريدياً مستمراً بالمقويات القلبية للاستقرار الديناميكي الدموي
   3. صدمة قلبية المنشأ تتطلب MCS (أي مؤقتاً أو دائماً)
   4. اضطرابات نظم بطينية متكررة مهدِّدة للحياة رغم ICD، والأدوية المضادة لاضطراب النظم، و/أو عند الاقتضاء محاولة استئصال بالقسطرة
   5. خناق صدري معند دون خيارات علاجية
   6. مرض القلب الخلقي لدى البالغين دون ارتفاع الضغط الرئوي (PH) وقصور قلب متقدم

III مكونات تقييم زرع القلب ومضادات الاستطباب

الغرض من تقييم زرع القلب هو تحديد كمية شدة الاختلال القلبي لدى المريض، وتقييم العلاجات الإضافية المحتملة الفائدة، واستبعاد المرضى ذوي الاختلالات الطبية والنفسية الاجتماعية مرتفعة الخطورة التي تفوق مخاطرها فوائد الزرع. تُلخَّص الاستقصاءات الموصى بها قبل الزرع في الجدول 13.1، وتُلخَّص معايير استبعاد زرع القلب في الجدول 13.2.

أ. التحاليل الدموية

يشمل التقييم الدموي القياسي تعداد دم كامل مع التفريق، ولوحة استقلابية شاملة، واختبارات وظيفة الدرق، وفصيلة الدم. تُجمَع أيضاً معايرة مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA)، وضد لوحة الأضداد التفاعلية (PRA)، وتحرّي الأضداد. ينبغي أيضاً إجراء تقييم مصلي لتحديد تعرّض المتلقّي للفيروس المضخم للخلايا (CMV)، وفيروس Epstein-Barr (EBV)، وفيروس الهربس البسيط، وداء المقوّسات، والزهري، وفيروسات التهاب الكبد B وC (HCV)، والسل، وفيروس العوز المناعي البشري (HIV). إضافة إلى ذلك، ينبغي التحقق من حالة التمنيع تجاه العدوى القابلة للعلاج باللقاح، مثل التهاب الكبد A، والتهاب الكبد B، والمكورات الرئوية العقدية، والكزاز، والنكاف، والحصبة، والحصبة الألمانية، والحماق، وكوفيد-19.

1. ينبغي أن يخضع المرضى المصابون بفقر الدم لتقييم شامل، يشمل دراسات الحديد وتنظير القولون. عند الاستطباب، ينبغي النظر في تنظير المريء والمعدة والعفج و/أو تقييم دموي، يشمل خزعة نقي العظم. قد يستفيد بعض المرضى من علاج بالإريثروبويتين لزيادة تعداد الكريات الحمر دون الحاجة لنقل دم قد يُعرِّض المريض لمستضدات إضافية.
2. ينبغي أن يخضع المرضى ذوو ارتفاع مستوى الكرياتينين المصلي لمزيد من التقييم لتحديد علاقته بانخفاض التروية الكلوية. ينبغي أن يشمل ذلك تقييماً للديناميكا الدموية القلبية وإيكو كلوي لتقييم حجم النسيج الكلوي ووجود كليتين دون دليل على انسداد. تُوحي نتيجة طبيعية لتحليل البول بغياب مرض كلوي جوهري. ينبغي النظر في استشارة اختصاصي أمراض كلى الزرع والنظر في زرع مشترك للقلب والكلية عند معدل ترشيح كبيبي مُقدَّر (eGFR) <30.
3. ينبغي أن يخضع المرضى ذوو ارتفاع الخمائر الكبدية لمزيد من التقييم بإيكو كبدي، وقسطرة القلب اليمنى، وتقييم مصلي، وربما خزعة كبدية لمزيد من توصيف المسبِّبات المحتملة للأذية الكبدية. تُستطب استشارة اختصاصي الكبد عند الاشتباه بتشمّع كامن أو استسقاء متكرر يتطلب بزل البطن.
4. ينبغي تحرّي مصل المريض بحثاً عن أضداد ضد HLA، من النمطين I (كل الخلايا ذات النواة) وII (الخلايا المُقدِّمة للمستضد: الخلايا B، والخلايا المتغصنة، والبلاعم). يُشار لهذه الأضداد مجتمعةً بالأضداد التفاعلية اللوحية (PRAs) وغالباً ما ترتفع لدى النساء متعددات الولادات والمرضى ذوي نقل دم متعدد (غالباً محيطاً بالجراحة سابقاً).
   
   يمكن أن تزيد مستويات PRA المرتفعة احتمال مطابقة تصالبية إيجابية، مما يجعل إيجاد طعم مثالي المطابقة أصعب. إضافة إلى ذلك، يترافق المرضى المُحسَّسون باعتلال مرتفع بعد الزرع: الرفض واعتلال أوعية الطعم القلبي (CAV). رغم كونه مثار جدل، تُخضع بعض المراكز المرضى شديدي التحسّس (PRA >80%) لبروتوكولات إزالة التحسّس كمحاولة لتسهيل مطابقة تصالبية سلبية. جُرِّبت العوامل التالية: الغلوبولين المناعي الوريدي، وفصادة البلازما، والريتوكسيماب، والبورتيزوميب، والعلاجات المركَّبة.
   
   تقليدياً، يخضع كل متلقٍّ محتمل لتحليل تنميط نسيجي شامل لـHLA، عبر مقايسة السمية الخلوية المعتمدة على المتممة أو التنميط الجزيئي للمساعدة في إيجاد متبرِّع مثالي. بمجرد تحديد متبرِّع محتمل، تُحضَن لمفاويات متبرِّع عشوائية مع مصل المتلقّي وتُقيَّم بقياس التدفق الخلوي لتحديد وجود أضداد نوعية محتملة للمتبرِّع، وتُعرَف أيضاً بالمطابقة التصالبية. حالياً، تستخدم معظم البرامج مقايسة الطور الصلب، مثل قياس التدفق الخلوي، لتحرّي الأضداد المُشكَّلة مسبقاً. يسمح هذا بكشف التفاعلات الأضعف ويُقدِّم عملية تحرٍّ أكثر كفاءة وحساسية. بدلاً من اشتراط مطابقة تصالبية استباقية دائماً لقبول عضو المتبرِّع، تُجري معظم المراكز الآن "مطابقات تصالبية افتراضية" استناداً إلى بيانات HLA بنتائج سريرية جيدة تتنبأ بالمطابقات التصالبية النهائية. في الماضي، كانت المسافة والزمن اللازمان لإجراء المطابقة التصالبية يُقيِّدان تخصيص الأعضاء.

ب. التصوير

1. ينبغي أن يخضع جميع المرضى لتقييم تشريحي لمرض الشرايين الإكليلية بالتصوير الوعائي الإكليلي أو التصوير المقطعي المحوسب الوعائي (CTA). إضافة إلى ذلك، يمكن إجراء تقييم وظيفي لنقص التروية والحيوية العضلية القلبية. إذا أمكن إثبات نقص التروية أو الحيوية، ينبغي النظر في إعادة التوعية عبر الجلد أو الجراحية.
2. يمكن الحصول على دراسات وعائية لاستبعاد المرضى ذوي المرض الشرياني المحيطي أو الدماغي الوعائي الهام.
3. يُحصَل على إيكو بطني للأبهر، وتصوير مقطعي محوسب للصدر، و/أو CTA مع تصوير الجريان الطرفي. قرب الأبهر، وطعوم المجازة، والبطين الأيمن هام للجرّاح عند التخطيط لدخول أو إعادة دخول الصدر.

ج. التقييم الوظيفي

1. يُجرى اختبار الجهد الاستقلابي لتقييم شدة الاختلال الوظيفي القلبي. يُعتبر المرضى ذوو قصور القلب الاحتقاني المُعاوَض وذروة استهلاك أكسجين (VO2) <14 mL/kg/min لدى غير المتحمِّلين لحاصر بيتا أو <12 mL/kg/min بحضور حاصر بيتا، أو <50% من المتوقع، مُختلَّي الوظيفة بما يكفي للزرع. يمكن تقييم كفاية جهد المريض بنسبة التبادل التنفسي (RER). RER >1.05 يدل على بلوغ هوائي كافٍ؛ RER <1.05 يدل على اختبار دون الأمثل. تُشكِّل علاقة التهوية الدقيقة-إنتاج ثاني أكسيد الكربون (ميل VE/VCO2) واسماً إضافياً، مع كون >35 مُنذِراً بإنذار أسوأ.
2. تُجرى قسطرة القلب اليمنى لتقييم الديناميكا الدموية القلبية وتحسين العلاج الدوائي للمريض قبل الإدراج للزرع وبشكل روتيني على فترات يُحدِّدها فريق الزرع بمجرد الإدراج لمتابعة مستمرة. ينبغي محاولة خفض PH دوائياً بعوامل مقوّية أو نترات أو نتروبروسيد. أحياناً، يلزم دعم مؤقت (بالون أو LVAD مؤقت عبر الجلد) أو LVAD لتخفيف حمل كافٍ عن البطين الأيسر لعكس PH. نادراً ما تُجرى خزعة عضلة القلب الشغافية (EMB)، إلا عند الاشتباه باعتلال عضلة قلب تسربي أو التهاب عضلة قلب ذي خلايا عرطلة. قد يكون PH الشديد اللا عكوس، المُعرَّف بمقاومة وعائية رئوية (PVR) >3 وحدات Wood، مضاد استطباب لزرع القلب. في هذا السياق، من المرجح أن يفشل البطين الأيمن للمتبرِّع سريعاً بعد الزرع لأنه غير معتاد على ضغوط رئوية مرتفعة. بالمثل، يُستخدَم مؤشر نبضية الشريان الرئوي (PAPi)، ويُحسَب بقسمة ضغط نبض الشريان الرئوي (PAs - PAd) على ضغط الأذين الأيمن، لتقييم وظيفة البطين الأيمن. تُعتبر قيمة PAPi >2 طبيعية، والقيمة <1.0 غالباً ما تدل على اختلال وظيفي هام للبطين الأيمن وقد تكون واسماً لنتائج أسوأ بعد OHT.
3. تُجرى اختبارات وظائف الرئة لاستبعاد المرضى ذوي المرض الرئوي الانسدادي أو المُقيِّد المزمن الهام. الهدف تجنّب التهوية الميكانيكية المطوَّلة وبضع الرغامى بعد زرع القلب.

د. الأمراض المرافقة وتداعيات إدراج زرع القلب

تقدّم العمر، والسرطان، والبدانة أمراض مرافقة شائعة ثلاثة بعتبات نوعية لكل مؤسسة لإدراج المريض لزرع القلب.

1. كانت معايير العمر للأهلية صارمة جداً في البداية؛ غير أنه بات واضحاً أن العمر الزمني والعمر الفيزيولوجي غالباً ما يتفاوتان. لا تمتلك معظم المراكز حداً أعلى ثابتاً للعمر، لكن عموماً، يُفحَص المرضى فوق 70 عاماً بعناية فائقة لنفي الأمراض المرافقة. توصي ISHLT بالنظر في المرضى لزرع القلب إذا كانوا بعمر ≤70 عاماً. يمكن النظر في المرضى فوق 70 عاماً لزرع القلب حسب تقدير برنامج الزرع، وينبغي نظرياً أن يكونوا بصحة ممتازة باستثناء المرض القلبي. اقتُرح نمط بديل من البرامج لهؤلاء المرضى، حيث تُستخدَم قلوب متبرِّعين أكبر سناً لهذه الفئة. الميزة أن قلوب المتبرِّعين التي ستُرفَض بسبب العمر قد تكون مقبولة لدى فرد متقدم بالعمر. ينتشر اعتلال أوعية الطعم الإكليلي بازدياد مع عمر المتبرِّع بمرور الوقت؛ من هنا التردد في قبول متبرِّع أكبر سناً لدى متلقٍّ دون 50 عاماً.
2. الورم الخبيث النشط بخلاف سرطان الجلد أو مرض جهازي آخر بأمل حياة <سنتين رغم زرع القلب مضاد استطباب مطلق بسبب معدلات البقيا المحدودة. يترافق كبت المناعة المزمن بحدوث أعلى من المتوسط للورم الخبيث وبنكس متزايد للورم الخبيث السابق. يُقبَل عموماً لتقييم الزرع المرضى ذوو السرطانات التي كانت في هدأة ≥5 سنوات والمرضى ذوو أورام خبيثة منخفضة الدرجة أو قابلة للشفاء مثل بعض سرطانات الجلد، أو سرطانة الخلية الكلوية المُستأصَلة بحواف نظيفة، أو بعض سرطانات الدرق، أو سرطانات البروستات منخفضة الدرجة. الأورام الخبيثة الموجودة سابقاً متغايرة الطبيعة، وبعضها قابل للعلاج بسهولة بالعلاج الكيميائي. لذا، يلزم نهج فردي لهؤلاء المرضى، وغالباً ما تكون استشارة اختصاصي الأورام بخصوص الإنذار مفيدة جداً. تقليدياً، كانت المراكز حذرة عند النظر في المرضى مفرطي البدانة للزرع. تُشير معظم البيانات المتوفرة حالياً إلى أن المرضى ذوي BMI >35 kg/m² قبل الزرع لديهم نتائج سيئة بعد زرع القلب. توصيات ISHLT الحالية هي أن يُحقِّق المرضى BMI <35 kg/m² قبل إدراجهم لزرع القلب. ستتفاوت هذه العتبة من مركز لآخر، لكن عموماً، BMI >35 kg/m² سيمنع الإدراج لزرع القلب.
3. يمكن أن يؤدي المرض الدماغي الوعائي العرضي الشديد سريرياً والعجز المعرفي إلى نتائج أسوأ بعد OHT. يمكن السعي لاختبار عصبي معرفي مُخصَّص في السياق السريري الملائم لتقييم موضوعي.
4. يُعتبر تعاطي المواد النشط (المخدرات أو الكحول) مضاد استطباب لزرع القلب. ينبغي نصح مرضى قصور القلب ذوي الخطورة المرتفعة لعدم المعاوضة بالامتناع عن استخدام هذه المواد وقد يستفيدون من الدعم الجماعي والاستشارة. أدى تقنين الماريجوانا في بعض الولايات إلى تزايد الجدل بخصوص حالة الإدراج لدى هذه الفئة. توجد مخاوف متعلقة باستقلاب الدواء لدى الأفراد ذوي الاستخدام النشط للماريجوانا الترفيهية أو الطبية.
5. ينبغي النظر في تقييم الهشاشة أثناء عملية التقييم، بما في ذلك فقدان وزن غير مقصود >10 رطل خلال سنة واحدة، وفقدان العضلات، والتعب، وبطء سرعة المشي، وتبدّل مستوى النشاط. المرضى ذوو الدنف العضلي البارز أو انخفاض قوة قبضة اليد واسمات للهشاشة وقد تُنبئ بنتائج أسوأ لدى المرضى الخاضعين لتقييم العلاجات المتقدمة، مثل VAD أو OHT.

هـ. الاستشارات

1. التقييم النفسي الاجتماعي عنصر حاسم في كل تقييم لزرع القلب. تشمل مضادات الاستطباب النفسية الاجتماعية المقبولة لزرع القلب التدخين النشط، وتعاطي المواد النشط (بما فيه الكحول والمواد غير المشروعة)، واستمرار عدم الالتزام الدوائي، والتشخيصات النفسية أو النفسية العصبية الهامة غير المُعالَجة. تشمل مضادات الاستطباب النفسية الاجتماعية النسبية لزرع القلب اضطراب الكرب التالي للصدمة وغياب بنية دعم كافية. تُستخدَم درجة Stanford المتكاملة للتقييم النفسي الاجتماعي للزرع (SIPAT) كوسيلة مفيدة لتوحيد التقييم النفسي الاجتماعي وتحديد المرضى ذوي الخطورة المرتفعة لنتائج سيئة مع الزرع. يمكن السعي لاختبار نفسي عصبي رسمي لدى مرضى مُختارين ذوي اختلال معرفي.
2. لدى مرضى الداء السكري، تُطلَب استشارة طب العيون لتقييم أذية الشبكية المرتبطة بالسكري كعضو مستهدف. قبل الإدراج للزرع، ينبغي أن يعمل المرضى ذوو الضبط السكري دون الأمثل (HbA1c >7.5%) دون اختلال وظيفي للأعضاء المستهدفة مع اختصاصي غدد صمّاء وأخصائي تغذية لتحسين ضبط الغلوكوز وضمان الالتزام الدوائي.

IV معايير التخصيص

بعد قبول المريض كمتلقٍّ محتمل لزرع القلب من قِبَل برنامج زرع معتمَد من UNOS، يُدرَج اسم المريض على قائمة وطنية تُجمِّعها UNOS. طُبِّق نظام تخصيص جديد في أكتوبر 2018 كتحديث للنظام السابق. يُصنِّف النظام الحالي مرشحي الزرع في ست فئات (الحالة 1-6) مُحدَّدة بالتشخيص، وشدة المرض، وعوامل الخطورة المرتبطة بزيادة الوفيات أثناء الانتظار (الجدول 13.3).

BiVAD: جهاز مساعدة ثنائي البطين؛ IABP: البالون داخل الأبهر؛ LVAD: جهاز مساعدة البطين الأيسر؛ RVAD: جهاز مساعدة البطين الأيمن؛ TAH: القلب الاصطناعي الكامل؛ VA-ECMO: أكسجة الدم الغشائية خارج الجسم الوريدية الشريانية؛ VAD: جهاز مساعدة البطين.

أهداف نظام التخصيص الجديد هي تقليل أزمنة الانتظار والوفيات أثناء الانتظار بعدالة دون التأثير في النتائج السريرية. منذ تطبيق نظام التخصيص المُحدَّث، تتلقّى نسبة أعلى من المرضى MCS مؤقتاً، ويتلقّى مرضى LVAD الدائم كـBTT زرع القلب بأزمنة انتظار أطول. تجري دراسات طولية لتقييم آثار نظام التخصيص الجديد وضمان الأمان ونتائج مماثلة (إن لم تكن أفضل)، خاصة في سياق الخطورة القصيرة الأمد الأعلى لأجهزة MCS المؤقتة.

V تقييم المتبرِّع المحتمل بالقلب

المتبرِّعون المحتملون بالقلب هم مرضى أُعلِن موتهم دماغياً لكن لديهم أعضاء داخلية حيّة لولا ذلك. عموماً، هم مرضى ذوو أذيات رأسية قاتلة أو أحداث كارثية للجهاز العصبي المركزي (أي نزف داخل القحف، أو سكتة، أو نقص أكسجة دماغي).

أ. تحرّي المتبرِّع المحتمل

بعد إعلان موت المريض دماغياً، يُجري الحصول المحلي على الأعضاء تحت رعاية UNOS التقييم الأولي للمتبرِّع المحتمل. يشمل هذا التقييم تاريخاً شاملاً للمريض والعائلة، مع تركيز خاص على عوامل الخطورة القلبية والأمراض القابلة للانتقال محتملاً (أي الورم الخبيث والعدوى). تُجرى فحوص دم أولية، تشمل لوحة استقلابية شاملة، وتعداد دم كامل، وخمائر قلبية، والفحص المصلي لالتهاب الكبد B وC، وHIV، وداء المقوّسات، وCMV، وEBV. إضافة إلى ذلك، يُجرى تنميط فصيلة الدم ABO وتنميط HLA. يُحصَل بشكل روتيني على إيكو لتقييم الوظيفة القلبية ونفي الشذوذات الخلقية، والمرض الصمامي، وشذوذات أخرى. بناءً على طلب مركز زرع المتلقّي المحتمل، يمكن الحصول على تصوير وعائي إكليلي إذا كان لدى المتبرِّع عوامل خطورة قلبية هامة وخمائر قلبية مرتفعة أو كان عمره فوق 40 عاماً. على سبيل المثال، متبرِّع محتمل ذكر بعمر 40 عاماً مع استخدام تبغ نشط سيؤدي عادةً لطلب تصوير وعائي إكليلي.

يخضع المتلقّون المحتملون لمطابقة تصالبية افتراضية واستباقية كلتيهما، حيث يُحضَن مصل المتلقّي مع لمفاويات المتبرِّع لتحديد عدم توافق HLA محتمل بين المتبرِّع والمتلقّي. إذا لم يشمل تنميط الأنسجة HLA للمتبرِّع المحتمل المستضدات التي حُسِّس المتلقّي تجاهها، يُفترَض أن المطابقة التصالبية الفعلية ستكون سلبية (أي مطابقة تصالبية "افتراضية" سلبية). إذا لم تُجرَ مطابقة تصالبية استباقية، تُجرى مطابقة تصالبية استعادية (عادةً بقياس التدفق الخلوي) باستخدام لمفاويات المتبرِّع المُستحصَلة من عقد لمفية أبهرية للمتبرِّع أثناء الحصول. عموماً، معظم مراكز الزرع في الولايات المتحدة مرتاحة لمطابقة تصالبية "افتراضية" لقبول متبرِّع لكنها ستُجري أيضاً لاحقاً مطابقة تصالبية نهائية.

ب. مطابقة المتبرِّع بالمتلقّي

تحتفظ UNOS بقائمة محوسبة لجميع المرضى المُدرَجين والمنتظرين لزرع القلب. تُولَّد قائمة بالمتلقّين المحتملين ذوي فصائل الدم المتوافقة لكل عضو متبرِّع محتمل وتُتاح لمراكز الزرع. يمكن إيجاد إرشادات التخصيص ضمن دليل سياسة OPTN؛ انظر موقع UNOS للإرشادات الحالية.

قد يرفض أطباء الزرع للمتلقّي المحتمل أيضاً عضواً محتملاً بسبب مطابقة تصالبية استباقية إيجابية، أو عدم تطابق حجم المتبرِّع-المتلقّي، أو زمن نقص تروية مُتوقَّع مطوَّل (عادةً مرتبط بالسفر لمسافات طويلة). مطابقة حجم المتبرِّع والمتلقّي هامة، لأن عضو متبرِّع كبير الحجم زائد قد لا يسمح بإغلاق الصدر دون ضغط العضو، وعضو متبرِّع صغير الحجم ناقص قد لا يستطيع ضخ كمية كافية من الدم لتلبية احتياجات المتلقّي. توحي التوصيات بأن وزن المتبرِّع ينبغي أن يكون مثالياً ضمن نحو 30% من المتلقّي المحتمل (20% إذا كان المتبرِّع أنثى والمتلقّي ذكراً) لتجنّب عدم تطابق الحجم.

VI المسائل الجراحية المتعلقة بزرع القلب

معظم المسائل الجراحية المتعلقة بزرع القلب خارج نطاق هذا الفصل وهي ذات أهمية بشكل رئيسي لجراح القلب. المسألة الجراحية الرئيسية ذات الأهمية لطبيب القلب المختص بالزرع تتعلق بمفاغرة الأذين الأيمن. قد يُخيط الجرّاح أذين المتبرِّع بأذين المتلقّي (أي المفاغرة ثنائية الأذين) أو يُخيط الوريد الأجوف العلوي للمتبرِّع بالوريد الأجوف العلوي للمتلقّي والوريد الأجوف السفلي للمتبرِّع بالوريد الأجوف السفلي للمتلقّي (أي المفاغرة ثنائية الأجوف). مقاربة المفاغرة ثنائية الأجوف أكثر استهلاكاً للوقت لكنها تُقلِّل حدوث اضطرابات النظم الأذينية (بما فيها اختلال وظيفة العقدة الجيبية)، وتُقلِّل حدوث القلس ثلاثي الشرف بعد الزرع، وتُحسِّن الديناميكا الدموية للأذين الأيمن. حالياً، تستخدم معظم المراكز مقاربة المفاغرة ثنائية الأجوف، رغم عدم إثبات ميزة قاطعة في البقيا بهذه المقاربة.

VII توسيع مجمع المتبرِّعين

على مدى العقد الماضي، استُخدِمت استراتيجيات عديدة لتوسيع مجمع المتبرِّعين لزرع القلب. تعمل الابتكارات في معالجة الأمراض الإنتانية المكتسبة مثل HIV والتهاب الكبد C، وتوسّع تعريفات متبرِّعي القلب المناسبين، وتحسينات نقل الأعضاء على توسيع مجمع المتبرِّعين لتحسين النتائج ومزيد من تقليل أزمنة الانتظار ووفيات قائمة الانتظار. زادت جائحة كوفيد-19 من تعقيد مجمع المتبرِّعين؛ غير أن مراكز عديدة بدأت الآن أيضاً باستخدام قلوب متبرِّعين من مرضى مصابين بكوفيد-19.

أ. التهاب الكبد C

مع تطور أنظمة مضادة للفيروسات فعّالة، بات التهاب الكبد C اضطراباً قابلاً للشفاء أساساً. يتلقّى المرضى في عدد متزايد من المؤسسات أعضاءً من متبرِّعين إيجابيي HCV. يمكن بعدها معالجة هؤلاء المرضى إذا حدث تحوّل مصلي بعد الزرع. ازدادت نسبة مراكز الزرع الأمريكية التي تُجري عمليات زرع قلب باستخدام متبرِّعين إيجابيي HCV من 8.5% عام 2016 إلى 29.4% عام 2018. منذ ذلك الحين، استمر عدد مراكز الزرع المستخدِمة لمتبرِّعين إيجابيي HCV بالازدياد.

يتزامن ظهور زرع القلب من متبرِّعين إيجابيي HCV مع وباء المواد الأفيونية وازدياد الوفيات المرتبطة بجرعات زائدة. تاريخياً، غالباً ما اسُتبعِد هؤلاء المرضى من اعتبارهم متبرِّعين بأعضاء بسبب مخاوف من عدوى فيروسية متزامنة قد تُشكِّل خطورة على متلقّي الزرع. غير أن بيانات السجلات تُظهِر أن النتائج مع متبرِّعي الوفاة بجرعة زائدة مماثلة لمتبرِّعين غير مرتبطين بجرعة زائدة.

ب. HIV

غالباً ما يُعتبر HIV مضاد استطباب لزرع القلب. غير أن البقيا لـ10 سنوات مع تحوّل مصلي لـHIV تتجاوز بكثير 90% مع أنظمة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية الحديثة. مع العلاج والمتابعة الكافيين، يمكن لكثير من مرضى HIV الآن توقّع عمر طبيعي. مع تحوّل HIV بشكل متزايد إلى اضطراب مزمن، يوجد اهتمام متجدِّد بزرع القلب من HIV إيجابي إلى HIV إيجابي. قانون HIV Organ Policy Equity (HOPE)، الموقَّع في نوفمبر 2013، أجاز مبدئياً زرع الكلية والكبد بين متبرِّعين ومتلقّين مصابين بعدوى HIV. تُوسِّع ذلك لاحقاً ليشمل زرع القلب في نوفمبر 2020. حدث أول زرع قلب ناجح من HIV إيجابي إلى HIV إيجابي في يوليو 2022.

ج. التبرّع بعد الموت الدوراني (DCD)

مقارنة بالتبرّع التقليدي بالقلب من مرضى ميتين دماغياً، اكتسب زرع القلب من DCD اهتماماً للمساعدة في توسيع مجمع التبرّع. يشمل الزرع من DCD متبرِّعين ذوي أذية دماغية مدمِّرة على دعم حياة لا يستوفون المعايير القانونية للموت الدماغي. يُصاب هؤلاء المرضى بسكتة قلبية وحصاد لاحق للأعضاء بعد سحب دعم الحياة.

استُخدِمت هذه الاستراتيجية بنجاح في المملكة المتحدة وأستراليا على مدى العقد الماضي وتشهد توسّعاً في مراكز بالولايات المتحدة. إذا كانت ناجحة وقابلة للتوسّع، قد يزيد زرع القلب من DCD معدل زرع القلب في الولايات المتحدة بنسبة تصل إلى 30%. علاوة على ذلك، تعمل الابتكارات في إرواء القلب خارج الجسم على تقليل زمن نقص التروية وتحسين قابلية نقل الأعضاء المحصودة للزرع.

د. زرع الأعضاء بين الأنواع (Xenotransplantation)

يشمل زرع الأعضاء بين الأنواع زرع نسيج أو عضو من نوع لآخر. الزرع بين الأنواع هدف جذاب إذ من شأنه أن يزيد بشكل حاد توفر الأعضاء، خاصة للمرضى مرتفعي الخطورة. أُجريت أول عملية زرع قلب بين الأنواع بواسطة الدكتور Hardy عام 1964، لكن المريض توفي خلال ساعتين بعد الزرع. تُعيد التطورات الحديثة في الهندسة الوراثية، والتبدلات فوق الجينية، وتقنية الاستنساخ إحياء الاهتمام بزرع الأعضاء بين الأنواع كوسيلة مكمِّلة للزرع من نفس النوع. في يناير 2022، أجرى الدكتور Bartley Griffith أول عملية زرع قلب بين الأنواع من خنزير مُعدَّل وراثياً إلى إنسان لدى رجل بعمر 57 عاماً مصاب باعتلال عضلة قلب غير إقفاري وقصور قلب ثنائي البطين رُفض تأهيله للزرع من نفس النوع. عاش المريض 60 يوماً بعد الزرع بين الأنواع لكنه توفي في النهاية بسبب العدوى ورفض غير عكوس بوساطة أضداد غير نموذجية. يبقى غير واضح ما إذا كان زرع الأعضاء بين الأنواع سيصبح يوماً ما مكمِّلاً قابلاً للتطبيق لزرع القلب من إنسان إلى إنسان.

VIII المضاعفات بعد الجراحة في زرع القلب

أ. المضاعفات الجراحية

أشيع مضاعفة جراحية هي تطور انصباب تاموري مع أو دون اندحاس. الانصبابات التامورية شائعة جداً بسبب المساحة الكامنة الكبيرة المتروكة عند استبدال البطين الأيسر المتوسِّع والمختل وظيفياً للمتلقّي ببطين أيسر مناسب الحجم للمتبرِّع. نادراً، يتطور اندحاس تاموري، مستوجباً إفراغاً عبر الجلد أو جراحياً للتامور. المضاعفات الجراحية الأخرى أقل شيوعاً بكثير لكن يمكن أن تكون كارثية وعادةً ما تنجم عن مشكلة إما في موقع مفاغرة أو موقع قنينة (الشكل 13.3).

ب. الاختلال الوظيفي المبكر للطعم

1. الاختلال الانقباضي للبطين الأيسر. من الشائع أن يحتاج متلقّو الزرع دعماً بالمقويات القلبية عند إيقاف مضخة القلب-الرئة. أشيع العوامل المقوّية المُستخدَمة في هذا السياق الدوبوتامين، والميلرينون، والإيزوبروتيرينول، تُستخدَم بمفردها أو مجتمعة. من الشائع أيضاً أن يحتاج متلقّو الزرع أدوية فعالة وعائياً مثل الإبينفرين، والنورأدرينالين، والفازوبريسين، والدوبامين في الفترة المبكرة بعد الجراحة. يمكن لمعظم المرضى التحرّر من العلاج المقوّي ومقبضات الأوعية المحيطية خلال الأيام القليلة الأولى بعد OHT.
2. الاختلال الانبساطي للبطين الأيسر شائع جداً بعد زرع القلب مباشرةً. ينجم عادةً عن نقص تروية عكوس أو أذية إعادة الإرواء للعضو المتبرَّع به ويزول عادةً خلال فترة من الأيام إلى الأسابيع. إذا كان نقص التروية أو أذية إعادة الإرواء شديداً بما يكفي لاستحثاث نخر عصابي انقباضي هام أو تليف عضلي قلبي، كما يُشاهَد بـEMB، يمكن أن يترتب اختلال انبساطي مزمن. سبب محتمل آخر للاختلال الانبساطي هو عدم تطابق حجم المتبرِّع-المتلقّي، خاصة مع عضو متبرِّع صغير أو رفض حاد.
3. الاختلال الوظيفي للبطين الأيمن أشيع بكثير من اختلال البطين الأيسر بعد زرع القلب، خاصة لدى المرضى ذوي PH الموجود سابقاً. يخضع البطين الأيمن لمخاطر مماثلة لنقص التروية أو أذية إعادة الإرواء كالبطين الأيسر. عادةً ما يترافق اختلال وظيفة البطين الأيمن بتوسّعه وفشل تلامس وريقات الصمام ثلاثي الشرف، مما يؤدي إلى قلس ثلاثي شديد. علاج اختلال وظيفة البطين الأيمن المحيط بالجراحة عادةً هو الميلرينون الوريدي، أو الدوبوتامين، أو مقبضات الأوعية مع أو دون تنظيم مؤقت متزامن أذيني بطيني (AV) لمن لديهم انخفاض ضغط مستمر. لدى المرضى ذوي اختلال وظيفة البطين الأيمن المُعقَّد بـPH مستمر غالب قبل شعري، يمكن النظر في أدوية PH المتخصصة مثل البروستانويدات أو أكسيد النتريك المُستنشَق.

ج. اضطرابات النظم القلبية

يحتاج معظم متلقّي الزرع تنظيماً أذينياً بطينياً مؤقتاً محيطاً بالجراحة. اختلال وظيفة العقدة الجيبية شائع جداً، على الأرجح بسبب مزيج من الرض الجراحي، ونقص التروية، وأذية إعادة الإرواء، وإزالة التعصيب. يُعتقَد أن حدوث اختلال وظيفة العقدة الجيبية ينخفض مع المفاغرة ثنائية الأجوف. مع الزمن، تتعافى العقدة الجيبية عادةً ولا يلزم ناظم خطى دائم. يزيد الاستخدام قبل الجراحة للأميودارون احتمال بطء القلب بعد الزرع. اضطرابات النظم القلبية الأخرى نادرة في الفترة المباشرة بعد الزرع وقد تدل على الرفض. نادراً ما يلزم ناظم خطى دائم. لبطء القلب المستمر المتطلب تنظيماً، يمكن النظر في التربوتالين أو الثيوفيلين لمدة قصيرة.

د. الاختلال الكلوي الوظيفي

قبل الجراحة، لدى كثير من متلقّي الزرع درجة ما من اختلال الوظيفة الكلوية. توجد خطورة لتفاقم الوظيفة الكلوية محيطاً بالجراحة. تتفاقم هذه الخطورة بحقيقة أن عوامل كبت المناعة الرئيسية (أي مثبطات الكالسينورين [CNIs]) سامة كلوياً. ينبغي النظر في علاج الاستحثاث لدى المرضى مرتفعي الخطورة لاختلال وظيفي كلوي محيط بالجراحة كوسيلة لتأخير علاج الكالسينورين. يبقى حاصر مستقبل إنترلوكين-2 (IL-2R) (أي باسيليكسيماب أو Simulect) أو، بشكل أقل شيوعاً، الغلوبولين الصعتري (thymoglobulin، مصدره الأرنب) الركيزة الأساسية لعلاج الاستحثاث.

IX كبت المناعة الجهازي

يُعزى معظم النجاح في زرع القلب اليوم إلى التقدم في كبت المناعة. غير أن موازنة خطورة رفض الطعم مقابل الخطورة المتأصلة لكبت المناعة (أي العدوى، الورم الخبيث) يبقى تحدياً. تتفاوت بروتوكولات كبت المناعة أثناء وبعد زرع القلب تفاوتاً كبيراً من برنامج لآخر وحتى من مريض لآخر ضمن مركز نوعي. يشمل العلاج الثلاثي، الذي يُشكِّل حجر الزاوية لأنظمة كبت المناعة الحديثة في زرع القلب، مثبط كالسينورين (مثل السيكلوسبورين أو التاكروليموس)، وعامل مُعدِّل لدورة الخلية أو مضاد للتكاثر (مثل ميكوفينولات موفيتيل [MMF] أو الآزاثيوبرين)، وستيروئيد قشري. يبقى الجدل قائماً حول استصواب استخدام علاج الاستحثاث لدى المتلقّي غير المُحسَّس دون فشل كلوي، مع تفاوت أنماط الممارسة حسب المؤسسة (الجدول 13.4).

AZA: الآزاثيوبرين؛ CMV: الفيروس المضخم للخلايا؛ MMF: ميكوفينولات موفيتيل؛ TOR: هدف الرابامايسين؛ WBC: الكريات البيضاء.

أ. الستيروئيدات

الآلية التي تعمل بها الستيروئيدات كمثبطات مناعية معقدة وغير مفهومة تماماً. ترتبط الستيروئيدات بالمستقبلات النووية، مانعةً بذلك التعبير الجيني لسيتوكينات متعددة هامة لتنشيط وتكاثر الخلايا B وT، وأهمها IL-2. للستيروئيدات أيضاً خصائص مضادة للالتهاب هامة وتُثبِّط نشاط البلاعم. تشمل الآثار الجانبية الهامة للستيروئيدات الداء السكري، وارتفاع الضغط، وزيادة الوزن، وتخلخل العظام، والنخر اللاوعائي لرأس عظم الفخذ.

تتفاوت بروتوكولات جرعات الستيروئيدات أيضاً من مؤسسة لأخرى. تُعطى جرعة 500 إلى 1000 mg من الميثيل بريدنيزولون الوريدي عادةً للمريض أثناء الجراحة ثم تُكرَّر 125 إلى 150 mg عادةً كل 8 ساعات لإجمالي ثلاث جرعات إضافية. تبدأ بعض المراكز بعدها جرعة 1 mg/kg/يوم من البريدنيزون وتُخفِّضها 5 mg يومياً، في حين تبدأ مراكز أخرى بـ20 mg فموياً يومياً أو ما يعادل 16 mg من الميثيل بريدنيزولون الوريدي حتى يتحمّل المريض نظاماً فموياً. تُخفَّض جرعة الستيروئيد عادةً ببطء، شريطة بقاء المريض خالياً من الرفض. الاتجاه في الممارسة السريرية هو التحرّر الكامل من الستيروئيدات لدى معظم المرضى بنهاية السنة الأولى، إن لم يكن قبل ذلك. تستمر بعض المراكز في الدعوة لاستخدام غير محدود لجرعة منخفضة من البريدنيزون (2.5-5 mg يومياً). إذا اتُّخِذ قرار بسحب الستيروئيدات كلياً، ينبغي أن يتم ذلك قبل نحو شهر واحد من الخزعة المجدولة التالية لضمان استمرار غياب الرفض. إذا كان لدى المريض رفض حاد دون تأثر ديناميكي دموي، يمكن استشفاؤه لتلقّي 1 g من الميثيل بريدنيزولون الوريدي يومياً لـ3 أيام وقد يُعطى علاجاً حالاً للخلايا، أو فصادة بلازما، أو كليهما إذا وُجد تأثر ديناميكي دموي و/أو رفض بوساطة أضداد (AMR). إذا لم يترافق حدث الرفض بتأثر ديناميكي دموي، تُعطى جرعة يومية من 100 mg من البريدنيزون الفموي لـ3 أيام، تليها خزعة متكررة بعد أسبوعين على الأكثر لضمان الزوال — مرة أخرى هذا خاص بالمركز ومتفاوت جداً.

ب. مثبطات الكالسينورين

الكالسينورين إنزيم فوسفاتيز يُحرِّض نسخ رنا مرسال جديد بعد تنشيط مستقبل الخلية T بمستضد ملائم، مؤدياً لزيادة التعبير الجيني لـIL-2 وسيتوكينات هامة أخرى. تُثبِّط مضادات الكالسينورين نشاط الفوسفاتيز هذا، مانعةً بذلك تصنيع هذه السيتوكينات، التي تمنع تكاثر الخلايا B وT.

1. يُعتبَر التاكروليموس (Prograf)، المعروف سابقاً بـFK506، مثبط الكالسينورين الغالب في كثير من مراكز الزرع. أظهرت الأنظمة القائمة على التاكروليموس معدلات رفض حاد أقل مقارنة بالعلاج القائم على السيكلوسبورين. الآثار الجانبية الرئيسية للتاكروليموس هي السمية الكلوية والسمية العصبية (الأشيع الرعاش). يمكن إعطاء التاكروليموس فموياً، أو تحت اللسان، أو وريدياً. عند إعطائه تحت اللسان بنسبة جرعة فموية إلى تحت اللسان 1:1 مع تعديل الجرعة استناداً إلى المستويات الدوائية المصلية (الجدول 13.5). عادةً، مستويات القاع الهدف لـ12 ساعة باكراً بعد الزرع 10 إلى 15 ng/mL مع تخفيض تدريجي في المستويات الهدف عبر الأشهر الـ12 الأولى بعد الزرع.

2. السيكلوسبورين (Neoral وGengraf وSandimmune) مضاد كالسينورين بنمط توفر حيوي شديد التفاوت، يعتمد على الصيغة الفموية المُتناوَلة. كان التوفر الحيوي للكبسولة الجيلاتينية اللينة الأصلية (Sandimmune) منخفضاً واعتمد على الاستحلاب بأملاح الصفراء. لا تعتمد صيغة المستحلب الدقيق (Neoral) على أملاح الصفراء للاستحلاب ولها توفر حيوي أكثر ثباتاً. مع ذلك، تبقى فروق هائلة بين المرضى في التوفر الحيوي، وتعتمد جرعة Neoral بشكل رئيسي على مستويات القاع الدوائية المصلية. بسبب المجال العلاجي الضيق للسيكلوسبورين، تُراقَب مستويات القاع الدوائية لمنع السمية. السمية الكلوية أهم أثر جانبي لعلاج السيكلوسبورين وترتبط بتضيّق الأوعية الشُرينية الوافدة الكلوية وانخفاض التروية الكلوية الناتج. تشمل الآثار الجانبية الأخرى ارتفاع الضغط الجهازي، وفرط تنسّج اللثة، والرعاش. تُخفِّض حاصرات قنوات الكالسيوم (CCBs)، خاصة الديلتيازيم، الاستقلاب الكبدي للسيكلوسبورين، مما يزيد المستويات الدوائية المصلية. يُستخدَم هذا التفاعل الدوائي كثيراً سريرياً لتخفيض الجرعة الفموية اللازمة من السيكلوسبورين لتحقيق تركيز دوائي مصلي معين، مما يُقلِّل كلفة كبت المناعة.
   
   بعد الجراحة، بمجرد أن يصبح المريض مستقراً ديناميكياً دموياً بناتج بولي جيد، يُبدَأ السيكلوسبورين عبر تسريب مستمر بـ1 mg/h. عندما يستطيع المريض تناول الأدوية الفموية، يُبدَأ Neoral بجرعة 100 mg مرتين يومياً، مع تعديلات الجرعة استناداً إلى المستويات المصلية القاعية (الجدول 13.6). تُخفَّض جرعة Neoral تدريجياً على مدى سنة واحدة إذا كان لدى المريض سجل خزعة نظيف. يُستخدَم السيكلوسبورين بتواتر أقل، ويُفضَّل التاكروليموس من قِبَل معظم برامج زرع القلب.

ج. ميكوفينولات موفيتيل (CellCept)

يُثبِّط MMF تصنيع DNA عبر تثبيط التصنيع الجديد للبيورينات. نظراً لأن اللمفاويات البشرية تعتمد على التصنيع الجديد للبيورينات لتضاعف DNA، يمتلك MMF قدرة فريدة على تثبيط تكاثر اللمفاويات B وT دون التأثير في تصنيع DNA في سلالات خلوية أخرى، والتي يمكنها الحصول على البيورينات عبر مسار الاستخلاص الموازي غير المتأثر. أصبح MMF المُثبِّط المناعي المُفضَّل على الآزاثيوبرين في معظم مراكز الزرع بسبب معدل وفاة أخفض لسنة واحدة (6.2% مقابل 11.4%؛ P=.03). العيب الرئيسي لـMMF مقارنة بالآزاثيوبرين هو الخطورة المحتملة المتزايدة للعدوى الفيروسية الانتهازية. تشمل سميات MMF أعراضاً هضمية (غثيان، إقياء، وإسهال) وكبت النقي. يُطوِّر بعض مرضى MMF نقص كريات بيضاء هاماً سريرياً، مستوجباً تخفيض الجرعة أو إيقاف الدواء. ستزول معظم الأعراض بتخفيض الجرعة.

يُعطى MMF وريدياً أو فموياً. بسبب التوفر الحيوي المرتفع (>90%)، الجرعة الأولية لـMMF هي 1 g تُؤخَذ مرتين يومياً، بصرف النظر عن طريق الإعطاء. تُعطى الجرعة الأولية خلال أول 12 ساعة بعد الزرع. لا يُوصى بالمراقبة الروتينية لحمض ميكوفينوليك (MPA)، المستقلب الفعال لـMMF؛ غير أن مستوى MPA <1.5 mg/L يُعتبَر دون العلاجي. مستويات MPA المصلية أعلى عند إعطاء MMF مع التاكروليموس مقارنة بالسيكلوسبورين؛ لذا، قد يكون من المستصوب تخفيض جرعة MMF تجريبياً عند التحوّل من السيكلوسبورين إلى التاكروليموس.

د. الآزاثيوبرين (Imuran)

مماثل بيوريني يُضعِف تصنيع DNA، مانعاً بذلك تكاثر اللمفاويات B وT استجابة لاستثارة المستضد. حلّ MMF محل الآزاثيوبرين إلى حد كبير كالعامل المضاد للتكاثر المُفضَّل في أنظمة كبت المناعة الحديثة. نظراً لعدم توفر مقايسة لمستوى الدواء، عادةً ما تكون جرعة الآزاثيوبرين ثابتة بين 1 و2 mg/kg/يوم. الأثر الجانبي الرئيسي للآزاثيوبرين هو كبت النقي، وتُعدَّل جرعة الآزاثيوبرين عادةً للحفاظ على تعداد كريات بيضاء >3000/mL. يُستقلَب الآزاثيوبرين بواسطة أوكسيداز الزانثين، ويمكن لمثبطات أوكسيداز الزانثين، مثل الألوبورينول، أن تؤدي لمستويات سامة من الآزاثيوبرين وكبت نقي عميق ومطوَّل.

هـ. مثبطات إنزيم هدف الرابامايسين (TOR)

السيروليموس (Rapamune) والإيفيروليموس (Certican). يُنشَّط TOR بعد استثارة مستقبل IL-2 للخلية T بـIL-2 وهو حاسم لنمو وتكاثر اللمفاويات. خلافاً لمثبطات الكالسينورين، لا تحصر مثبطات TOR إنتاج السيتوكينات (مثل IL-2) بل تحصر الاستجابة الخلوية لهذه السيتوكينات. تُثبِّط مثبطات TOR أيضاً نمو وتكاثر الخلايا العضلية الملساء الوعائية استجابة لعوامل نمو متنوعة. يُؤمَل أن تساعد هذه الخاصية لمثبطات TOR في تقليل معدل ترقي CAV. عند استخدامها بالتزامن مع السيكلوسبورين، يبدو أن مثبطات TOR تعمل تآزرياً فيما يخص كبت المناعة. غير أن تفاقم الوظيفة الكلوية شائع لكن يمكن الوقاية منه بتخفيض جرعة مثبط الكالسينورين. تشمل الآثار الجانبية الرئيسية لهذه الفئة من المركّبات فرط ثلاثي غليسريد الدم الهام، ونقص الصفيحات، وسوء التئام الجروح.

السيروليموس والإيفيروليموس كلاهما مثبطا mTOR. متشابهان بنيوياً، لكن للإيفيروليموس توفر حيوي أعلى بكثير من السيروليموس. جرعة هذين العاملين الملائمة اعتباطية، لكن للسيروليموس عادةً 1 إلى 5 mg/يوم، وللإيفيروليموس 1.5 إلى 3 mg/يوم. يبدو أن السيروليموس يُخفِّض حدوث الرفض الخلوي الحاد (ACR) لدى البشر وقد يُبطئ ترقي اعتلال الأوعية الإكليلية للزرع. أظهرت دراسات بشرية أولية باستخدام التصوير فوق الصوتي داخل الأوعية الإكليلية (IVUS) أيضاً انخفاضاً في التكاثر البطاني الجديد مع كل من السيروليموس والإيفيروليموس. أظهرت بيانات IVUS لسنة واحدة بعد الزرع زيادة أقل بشكل معنوي في السماكة البطانية القصوى لدى المرضى المتلقّين للإيفيروليموس مقارنة بـMMF. يبقى غير واضح أين ستندرج مثبطات TOR ضمن بروتوكولات كبت المناعة الحالية.

و. علاج الاستحثاث وعلاج الرفض الحاد المعند على الستيروئيدات

الغرض من علاج الاستحثاث استنزاف اللمفاويات T أو منع تكاثر اللمفاويات أثناء الطور الأكثر تفاعلاً مناعياً، الذي يحدث مباشرة بعد الزرع. يبقى علاج الاستحثاث مثار جدل، وتستمر أنماط الممارسة بالتفاوت عبر المراكز. وفق بيانات SRTR، تستخدم نحو 50% من المراكز علاج الاستحثاث عند وقت الزرع. أظهرت مراجعة استعادية لأكثر من 17000 مريض من سجل UNOS أن استخدام علاج الاستحثاث لم يؤثر في البقيا الإجمالية. الاستطبابات الثلاثة لاستخدام علاج الاستحثاث كما يلي: لدى المرضى ذوي الاختلال الكلوي الذي من شأنه منع الإدخال المبكر لمثبطات الكالسينورين؛ لدى المريض شديد التحسّس عند وقت الزرع؛ ولدى المرضى ذوي وظيفة الطعم المُعرَّضة للخطر ثانوياً للرفض.

1. تُنتَج الأضداد متعددة النسائل المضادة للمفاويات بحقن حيوانات بلمفاويات أو خلايا صعترية بشرية ثم جمع مصل الحيوان. تتوفر تجارياً صيغتان: غلوبولين مضاد للخلية الصعترية (Atgam)، مصدره الحصان، والغلوبولين الصعتري، مصدره الأرنب. الأضداد المُنتَجة بهذه الطريقة موجَّهة ضد مجموعة متنوعة من الأهداف على سطح الخلايا B وT وتُحرِّض انحلالاً لمفاوياً بوساطة المتممة. الجرعتان الموصى بهما لـAtgam والغلوبولين الصعتري 15 و1.5 mg/kg/يوم، على التوالي؛ تعتمد الجرعة الإجمالية على مسار العمل: الاستحثاث مقابل الرفض. يمكن ضمان استنزاف لمفاوي كافٍ وإجراء تعديلات الجرعة عبر تحديد كمية تعداد CD3 أو CD2. قد تتطور مناعة تجاه المكون الحيواني لهذه الأضداد، مما يجعلها غير فعالة إذا لزمت مسارات علاج إضافية. لوحظ أيضاً حدوث متزايد لاضطراب لمفي تكاثري بعد الزرع (PTLD)، واللمفوما، والعدوى الفيروسية الانتهازية. غالباً ما يُعالَج المرضى المتلقّون لأي من الصيغتين وقائياً بالغانسيكلوفير أو فالغانسيكلوفير للوقاية من عدوى CMV.
2. حاصرات IL-2R: باسيليكسيماب (Simulect) وداكليزوماب (Zenapax). تستهدف مضادات IL-2R السلسلة ألفا لـIL-2R (CD25) على اللمفاويات T المُنشَّطة وتُثبِّط التنشيط بوساطة IL-2 للمفاويات اللاحقة. أظهرت دراسات سابقة للداكليزوماب انخفاضاً في خطورة الرفض؛ غير أن تجربة عشوائية محكومة كبيرة متعددة المراكز أظهرت خطورة زائدة للوفاة. لاحقاً، سُحِب الداكليزوماب من السوق عام 2009. يُستخدَم الباسيليكسيماب بشكل غالب لعلاج الاستحثاث، والاستخدام يعتمد على المركز.

X الرفض

وفق سجل ISHLT، تستمر معدلات الرفض ضمن السنة الأولى من الزرع بالانخفاض، وكانت 24% عام 2015 مقارنة بـ25% عام 2010 و32% عام 2004. كانت الإناث والمرضى الشباب أكثر عرضة للخطورة من الذكور والمرضى الأكبر سناً، على التوالي. يشمل رفض الطعم كلا الذراعين الخلوي والخلطي للاستجابة التكيفية. وُصفت استراتيجية المراقبة المناعية المثالية بأنها تلك التي ستكون غير باضعة، وستُميِّز بموثوقية بين وجود وغياب الرفض، وستكشف فرط كبت المناعة. مثل هذه الاستراتيجية المثالية غير موجودة؛ غير أن واسمات بديلة متوفرة عبر اختبارات تنميط التعبير الجيني (GEP) ومقايسات الوظيفة المناعية. تُراقَب الحالة المناعية لمتلقّي الزرع حالياً بمستويات الدواء المُثبِّط للمناعة، والتقييم الإيكوغرافي لوظيفة الطعم، وEMB. اختُبرت علاجات مراقبة غير باضعة أملاً في التغلب على هذه المحدوديات. قد يخدم اختبار GEP، المعروف أيضاً بـAlloMap، كبديل للمساعدة في نفي ACR الهام في السياق السريري الملائم. يمكن دمج معلومات AlloMap مع AlloSure، الذي يُقيِّم DNA الخالي من الخلايا المُشتَق من المتبرِّع (dd-cfDNA) ويمكن أن يُقدِّم معلومات بخصوص احتمال كل من ACR وAMR. تستمر هذه الاختبارات غير الباضعة بالدراسة وتُستخدَم بشكل متزايد في الممارسة السريرية، خاصة لدى المرضى منخفضي الخطورة دون تاريخ سابق للرفض.

أ. EMB

المعيار الذهبي الحالي لمراقبة الرفض بعد زرع القلب هو EMB. عادةً ما يكون رفض الطعم القلبي صامتاً سريرياً ما لم يكن مصحوباً بتأثر ديناميكي دموي هام (أي قصور قلب احتقاني). نتيجة لذلك، تُجرى EMB روتينياً لمراقبة الرفض. غير أن EMB باضعة، وغير مريحة، ومكلفة، وعرضة لخطأ أخذ العينة والتفسير. للتخفيف من التفاوت بين المُقيِّمين، نقّحت ISHLT وبسّطت معايير التدريج لـACR وAMR (الجدول 13.7). نظراً لأن احتمال الرفض الحاد أعلى ما يكون باكراً بعد الزرع، يبقى تواتر الخزعات مرتفعاً خلال هذه الفترة ثم يتناقص تدريجياً، حسب النتائج (الجدول 13.8).

AMR: الرفض بوساطة الأضداد.

ب. الواسمات البديلة للرفض

1. الواسمات الحيوية المحيطية. رغم أن ارتفاع المستويات المصلية قبل الزرع من الأضداد الدائرية النوعية للمتبرِّع ضد HLA أظهر تنبؤاً بخطورة أعلى للرفض الشديد، لم تُظهِر أي واسمات محيطية ترابطاً موثوقاً برفض الطعم بعد الزرع من بين ما جرى تقييمه، بما فيها مستويات السيتوكينات، وواسمات النخر العضلي القلبي (كرياتين كيناز العضلي/الدماغي والتروبونين)، وشدف المتممة، والبروثرومبين، وشدف P-selectin، وبروتين غشاء CD69، وCD30 القابل للذوبان، والإندوثيلين، ونترات المصل، وثرومبوكسان A2، وميتالوبروتييناز المطرس-1 في الدماغ، وعامل النمو البطاني الوعائي، والببتيد الدرّاق الصوديومي، والبروتين المتفاعل C.
2. الإيكو. الإيكو منتشر في مراكز زرع القلب، مما يجذب الاهتمام البحثي إليه كبديل مراقبة غير باضع لـEMB لرفض الطعم القلبي. ليكون أداة تحرٍّ مفيدة، غير أنه يجب أن يُحدِّد الإيكو رفض الطعم قبل حدوث اختلال انقباضي شامل للبطين الأيسر. كان التحدي هو تحديد واسمات إنذارية مبكرة كهذه. لم تُظهِر دليل الأداء العضلي القلبي، ونصف زمن الضغط، وزمن الارتخاء داخل البطين، والتحديد الكمي الصوتي لحجوم الامتلاء القلبي اتساقاً. تمكّنت التبدلات >10% في القياسات المتسلسلة لدوبلر النسيج نبضي الموجة لسرعة حركة الجدار الخلفي القاعدي الانبساطي المبكر من استبعاد الرفض ذي الدلالة السريرية بقيمة تنبؤية إيجابية وقيمة تنبؤية سلبية بلغتا 92% و95%، على التوالي. قد تساعد معايير الانفعال العضلي القلبي، خاصة الانفعال الطولي الشامل (GLS)، في تحديد مرضى ما بعد الزرع ذوي الاختلال الوظيفي المبكر للطعم قبل بدء الاختلال الانقباضي. العمل البحثي في هذا المجال مستمر. جعلت المحدوديات التقنية لهذه التقنية في فئة زرع القلب مع تفاوت تفسير المُقيِّمين الإيكو غير حساس ولا نوعي بما يكفي ليحل محل EMB الروتينية.
3. GEP. GEP طريقة أحدث لمراقبة رفض الطعم القلبي. يستخدم هذا الاختبار المصفوفة الدقيقة وتفاعل البوليمراز المتسلسل الكمي (PCR) للخلايا وحيدة النواة في الدم المحيطي لقياس تعبير 20 جيناً (11 معلوماتياً و9 ضابطة ومُطبِّعة). تُولَّد درجة تتراوح من 0 إلى 40 بخوارزمية متعددة الجينات. أظهرت ترابطاً قوياً مع ACR المُشخَّص نسيجياً. في دراسة Cardiac Allograft Rejection Gene Expression Observational (CARGO)، ترافقت درجة <34 بقيمة تنبؤية سلبية >99% لرفض من الدرجة ≥3A/2R. تؤثر عوامل عديدة في درجة AlloMap، بما فيها الزمن بعد الزرع، والنشاط المناعي الذاتي المحيطي، وجرعة الستيروئيد القشري، وCMV. أظهر اعتلال أوعية الزرع ترابطاً بارتفاع درجة GEP لـAlloMap. يمكن استخدام اختبار GEP لدى متلقّي زرع القلب المستقرين سريرياً بعمر >15 عاماً و6 أشهر أو أكثر بعد الزرع. يُستخدَم لتحديد المرضى منخفضي الخطورة للرفض الخلوي المتوسط/الشديد (درجة ISHLT الأصلية ≥3A أو درجة ISHLT المُنقَّحة ≥2R). في تجربة Invasive Monitoring Attenuation through Gene Expression (IMAGE)، عُشوئي 602 مريضاً خضعوا لزرع قلب قبل 6 أشهر على الأقل إلى اختبار AlloMap أو EMB. كانت النتيجة الأولية المركَّبة للدراسة اختلال وظيفي للطعم، أو الوفاة، أو إعادة الزرع. عند سنتين، كان المعدل التراكمي لنقطة النهاية المركَّبة هذه 14.5% مع GEP و15.3% مع EMB. لذا لم يكن اختبار AlloMap أدنى من EMB في كشف الرفض الخلوي للطعم. غير أن التبنّي الشامل لتجربة IMAGE يُخفَّف بمحدوديات التجربة، بما فيها إدراج 20% فقط من المرضى المؤهَّلين محتملاً ومرضى منخفضي الخطورة للرفض. كان هامش عدم الدونية المُختار واسعاً وشمل أحداثاً لن ترتبط بالرفض لأنه ليست كل حالات اختلال وظيفة الطعم أو الوفاة أو إعادة الزرع ناجمة عن الرفض. ينبغي أن يُخصَّص تواتر مراقبة الرفض باستخدام اختبار GEP أو AlloMap وفق تاريخ رفض المريض، ونظام كبت المناعة، والزمن بعد الزرع، وبروتوكول مركز الزرع. GEP بديل فعّال من حيث التكلفة وأقل تكلفة من EMB لمراقبة الرفض الخلوي للطعم لدى مرضى زرع القلب.
4. cfDNA. مجال ناشئ وسيتطلب مزيداً من التجارب السريرية لتحديد تطبيقاته وفائدته بشكل كامل. يرتفع cfDNA في سياق نخر الخلايا العضلية، الذي قد يرتبط بالرفض الخلوي أو AMR أو المرض الإكليلي.
5. التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني القلبي (PET) مع احتياطي الجريان الإكليلي (CFR). PET القلبي طريقة اختبار إضافية ذات فائدة سريرية في المراقبة بعد OHT. يحمل PET القلبي وعداً في كشف CAV أو نقص التروية الدقيق الأوعية بعد OHT، وتُنذِر الشذوذات بإنذار أسوأ. أُظهِر سابقاً أنه أكثر تنبؤية في كشف نقص التروية العضلي القلبي من إيكو الجهد المتسلسل بالدوبوتامين (DSE). عند دمجه مع برمجيات تُتيح حساب الجريان الدموي العضلي القلبي (MBF) وCFR، يمكن الحصول على معلومات إنذارية إضافية بخصوص التضيّق فوق النخابي، وCAV، ومرض الأوعية الدقيقة. أظهرت تجربة حديثة أخرى أن MBF <2.0 بعد OHT ترافق بخطورة متزايدة معنوياً للوفاة أو إعادة الزرع.

ج. أنماط الرفض

1. الرفض المفرط الحدة عادةً ما يكون قاتلاً وينجم عن رفض الطعم بأضداد مُشكَّلة مسبقاً. يمكن أن يحدث فوراً عند إعادة الإرواء الجراحية. حدوث الرفض المفرط الحدة نادر في حقبة PRA والمطابقة التصالبية الافتراضية والاستباقية.
2. الرفض بوساطة الخلايا (ACR) يتميز بارتشاح خلايا التهابية وحيدة النواة، غالبيتها خلايا T، موجَّهة ضد الطعم. أدى التفاوت في تفسير التدريج النسيجي للرفض الخلوي في EMB من قِبَل أطباء الباثولوجيا لتنقيح نظام التدريج عام 2004. تستوجب درجات الخزعة ≥2R تكثيف كبت المناعة. إذا لم يوجد تأثر ديناميكي دموي، يُعالَج المرضى روتينياً كمرضى خارجيين بـ100 mg من البريدنيزون الفموي لـ3 أيام؛ مرة أخرى هذا يتفاوت من مركز لآخر. إذا وُجد تأثر ديناميكي دموي أو رفض شديد مستمر أو متكرر (على الأقل درجة 2R)، تتوفر خيارات علاجية عديدة: الميثيل بريدنيزولون، والعلاج الحال للخلايا بـAtgam أو الغلوبولين الصعتري، وفصادة البلازما، والفصادة الضوئية، وفي الحالات الشديدة، التشعيع اللمفاوي الكلي مع تحسين كبت المناعة الصياني.
3. AMR يحدث بسبب أضداد متبادلة مُشكَّلة مسبقاً أو مُستحدَثة (غلوبولين مناعي G أو M) ضد مستضدات المتبرِّع. تترسّب هذه الأضداد والمتممات في الأوعية الدقيقة الإكليلية للمتبرِّع ويمكن إظهارها بالتألق المناعي أو بتلوين الكيمياء المناعية النسيجية ضد شدف المتممة CD68 أو C4d أو C3d التي تُتوسِّط أذية وعائية وفي النهاية فشل الطعم. اقترحت ISHLT إطاراً للإبلاغ عن AMR المرضي، يشمل أي مزيج من الموجودات النسيجية المرضية والمناعية المرضية. تشمل أنظمة العلاج للمرضى ذوي AMR الستيروئيدات الوريدية أو الفموية، أو فصادة البلازما، أو الامتصاص المناعي وتُحدَّد بدرجة الرفض المُعرَّفة بوجود اختلال وظيفي للطعم، والتقييم المرضي والمصلي.

XI الأمراض الإنتانية بعد الزرع

خطورة العدوى أعلى ما تكون في السنة الأولى بعد زرع القلب، وتُشكِّل 29% من الوفيات ضمن السنة الأولى. بعدها، تنخفض الخطورة لكنها تبقى >10%. في الشهر الأول بعد الزرع، تغلب العدوى المكتسبة من المستشفى. يترك كبت المناعة العلاجي الناجم عن الزرع متلقّي الطعم القلبي عرضة للعدوى الانتهازية أو إعادة تنشيط عدوى كامنة، خاصة بين الشهرين 1 و6. عادةً ما تكون العدوى بعد 6 أشهر مكتسبة من المجتمع. اختصاصي الأمراض الإنتانية المهتم بالزرع مورد لا يُقدَّر بثمن لأي برنامج زرع. المُمرضان الأكثر أهمية لدى مريض الزرع هما CMV والتهاب الرئة بالمتكيسة الرئوية جيروفيسي (PJP). غير أن مُمرضات محتملة عديدة، تشمل المتفطرات، والنوكارديا، والليستيريا، والمُبيضّات، والرشاشيات، والمُسلَّكات، وفيروسات عديدة، معروفة بإسهامها في الاعتلال والوفيات لدى مرضى ما بعد زرع القلب.

أ. CMV

تحدث عدوى CMV الأولية عندما يتلقّى متلقٍّ سلبي CMV عضواً من متبرِّع إيجابي CMV (أي عدم تطابق CMV) أو يُصاب المتلقّي حديثاً من مصدر آخر. تحدث عدوى CMV الثانوية عندما يُطوِّر متلقٍّ إيجابي CMV إعادة تنشيط لعدوى CMV الكامنة مع فيرمية دم بعد كبت المناعة، خاصة مع علاج الاستحثاث أو كبت المناعة بجرعة دافعة الموصوف لنوبة رفض. قد يتظاهر داء CMV النشط بحمى، وأوجاع عضلية، والتهاب معدة، والتهاب قولون، والتهاب رئة، والتهاب شبكية، أو نقص كريات بيضاء وصفيحات. الاختبار الأكثر حساسية ونوعية لتشخيص CMV هو PCR الكمي. يكشف PCR DNA لـCMV في البلازما ويحدد كمية الحمل الفيروسي لـCMV. رغم إمكان كشف تضاعف DNA لـCMV بـPCR، ليس لدى معظم المرضى متلازمة داء CMV السريرية. تبقى مسألة ما إذا كان الحمل الفيروسي القابل للكشف لـCMV سيترقّى إلى المتلازمة السريرية وما إذا كان ينبغي معالجة المرضى ذوي كشف CMV في غياب الأعراض مثار جدل.

يُعتبَر الوقاية من داء CMV بالغانسيكلوفير أو الأسيكلوفير معيار الرعاية لدى المتلقّين إيجابيي CMV (بصرف النظر عن حالة CMV للمتبرِّع) والمرضى سلبيي CMV ذوي متبرِّع إيجابي CMV. لا يوجد إجماع بخصوص مدة العلاج المضاد للفيروسات لدى هؤلاء المرضى. يُعالَج معظم المرضى ابتداءً بالغانسيكلوفير الوريدي، متبوعاً بمسار متفاوت من فالغانسيكلوفير أو الأسيكلوفير الفموي. يمكن أن تساعد المراقبة الدورية للحمل الفيروسي لـCMV في توجيه مدة العلاج لدى هؤلاء المرضى.

يمكن النظر في التمنيع السلبي بغلوبولين CMV المناعي (CytoGam) لدى المرضى المُعتبَرين معرَّضين لخطورة داء CMV، خاصة إذا كان لديهم مستويات منخفضة من الغلوبولينات المناعية المصلية (<500 mg/dL). ينبغي اعتبار المرضى الخاضعين لعلاج الاستحثاث، أو العلاج بالأضداد متعددة أو وحيدة النسائل للرفض المعند على الستيروئيدات، أو علاج كبت مناعي مُكثَّف للرفض الحاد معرَّضين لخطورة إعادة تنشيط داء CMV.

مدة العلاج بفالغانسيكلوفير لداء CMV النشط عادةً 3 إلى 6 أسابيع. ينبغي إثبات حمل فيروسي غير قابل للكشف لـCMV لدى هؤلاء المرضى قبل النظر في إيقاف العلاج المضاد للفيروسات.

ب. PJP

متلقّو الزرع معرَّضون لخطورة متزايدة لتطور PJP بسبب حالتهم المُثبَّطة مناعياً. PJP نادر إذا وُفِّرت وقاية ملائمة بتري ميثوبريم-سلفاميثوكسازول (TMP-SMX). يمكن معالجة المرضى غير المتحمِّلين لـTMP-SMX بالبنتاميدين المُستنشَق أو الدابسون. نادراً ما يُشاهَد PJP عند جرعات كبت المناعة الصيانية لدى مرضى الزرع. يمكن إيقاف TMP-SMX بعد 6 إلى 12 شهراً من الزرع لدى معظم المرضى.

XII اعتلال أوعية الطعم القلبي

أ. الوصف

CAV عملية تكاثرية بطانية جديدة مترقّية في الشرايين الإكليلية فوق النخابية والدوران الدقيق. شائع، بحدوث 30% و>50% عند 5 و10 سنوات، على التوالي. CAV سبب هام للوفيات بعد السنة الأولى من الزرع، مسؤول عن نحو 15% بعد 5 سنوات من الزرع. الفيزيولوجيا المرضية لـCAV غير مفهومة تماماً. اعتُقِد مبدئياً أن CAV نمط مُسرَّع من تصلب الشرايين؛ غير أنه بات واضحاً الآن أن كلاً من العوامل المناعية وغير المناعية يُسهِم في العملية. تخلق الأذية المزمنة، تحت السريرية، بوساطة المناعة، على مستوى البطانة الإكليلية للمتبرِّع بيئة التهابية مزمنة. يبقى الوسيط الدقيق للأذية البطانية مثار جدل، لكنه على الأرجح متعدد العوامل، بما في ذلك الرفض الخلطي والخلوي المزمن، وأذية نقص التروية وإعادة الإرواء عند وقت الزرع، وعدوى CMV المزمنة للخلايا البطانية. يسرد الجدول 13.9 عوامل خطورة تطور CAV، منها تقدّم عمر المتبرِّع وفرط شحميات الدم، وهما عاملا خطورة راسخان جيداً، في حين البقية عوامل خطورة محتملة.

ب. المراقبة

نظراً لأن قلوب المتبرِّعين مُزالة التعصيب عند الحصاد، لن يختبر متلقّي الزرع عادةً خناقاً صدرياً قلبياً من CAV المتقدم. قد يشمل التظاهر السريري لـCAV غير المُتعرَّف عليه سابقاً لدى مريض اختلالاً وظيفياً عرضياً أو لاعرضياً للبطين الأيسر، أو احتشاءً عضلياً قلبياً، أو اضطراب نظم قلبي، بما فيه اضطرابات النظم البطينية، أو حصار القلب، أو الإغماء، أو الموت القلبي المفاجئ. نظراً للطبيعة اللاعرضية عادةً لـCAV، يحتاج متلقّو الزرع دراسات مراقبة متكررة لكشف اعتلال أوعية هام، بما فيها التصوير الوعائي الإكليلي مع أو دون IVUS، وإيكو الجهد، والتصوير بالرنين المغناطيسي لتروية القلب، وPET. يبقى تواتر وطريقة المراقبة خاصة بالموقع. رغم أن التصوير الوعائي الإكليلي مفيد لتشخيص مرض الشرايين الإكليلية غير المرتبط بالزرع، حساسيته أدنى بكثير في CAV بسبب الطبيعة المنتشرة لهذا المرض. يوفر التصوير بـIVUS الإكليلي والتصوير المقطعي بالتماسك الضوئي (OCT) منظوراً مقطعياً مفيداً لدراسة تطور وترقي CAV ويُعتبَران الآن من قِبَل كثيرين المعيار الذهبي لتشخيص CAV. غير أنه ليس لدى جميع المراكز وصول للتصوير الروتيني داخل الأوعية، وبالتالي، سيتفاوت استخدامه كثيراً من مركز لآخر.

ج. المصطلحات الموصى بها لـCAV هي كما يلي

1. CAV 0 (غير هام). لا آفة تصويرية وعائية قابلة للكشف
2. ISHLT CAV 1 (خفيف). الجذع الأيسر (LM) تصويرياً <50%، الوعاء الأولي بأقصى آفة <70%، أو أي تضيّق فرعي <70% (يشمل التضيّق المنتشر) دون اختلال وظيفي للطعم
3. ISHLT CAV 2 (متوسط). LM تصويرياً <50%، وعاء أولي واحد ≥70%، أو تضيّق فرعي معزول ≥70% في فروع نظامين، دون اختلال وظيفي للطعم
4. ISHLT CAV 3 (شديد). LM تصويرياً ≥50%، وعاءان أوليان أو أكثر بتضيّق ≥70%، أو تضيّق فرعي معزول ≥70% في جميع الأنظمة الثلاثة؛ أو ISHLT CAV 1 أو CAV 2 مع اختلال وظيفي للطعم (يُعرَّف بكسر قذفي للبطين الأيسر [LVEF] ≤45% عادةً بحضور شذوذات حركية جدارية موضعية) أو دليل على فيزيولوجيا مُقيِّدة هامة (شائعة لكن غير نوعية)

د. المعالجة

ينبغي أن يدفع كشف CAV الهام لإعادة توعية عدوانية عبر الجلد أو (نادراً) جراحية. بسبب علاقته بالرفض المزمن، دُعِم أيضاً تصعيد نظام كبت المناعة. أظهرت الستاتينات استباقياً أنها تُخفِّض حدوث اعتلال أوعية الزرع وتُحسِّن البقيا، بصرف النظر عن لوحة الدهون لدى المريض. علاوة على ذلك، توحي دراسات استقصاء التأثيرات المضادة للتكاثر لمثبطات TOR بانخفاض معنوي في التكاثر البطاني الجديد الإكليلي، وبالتالي اعتلال أوعية الزرع الإكليلي، مع تجارب سريرية استباقية أكبر جارية. في CAV الشديد والمتقدم، غالباً ما يكون الخيار القابل للتطبيق الوحيد هو إعادة الزرع. رغم تحسّن التعرّف على المرض وأدوات التشخيص/العلاج، تبقى معالجة CAV المتقدم تحدياً.

XIII الورم الخبيث

1. الورم الخبيث مضاعفة شائعة ومدمِّرة لزرع القلب. لدى الأفراد ذوي كفاءة مناعية، يُدافِع الذراع الخلوي للجهاز المناعي بفعالية ضد مجموعة متنوعة من العمليات الورمية. مع بدء كبت المناعة بعد الزرع، تنخفض آلية الدفاع هذه، ويمكن أن تتكاثر بؤر ورمية لم تُعلَن سابقاً. تشمل الأورام الخبيثة الشائعة سرطان الجلد، والرئة، والقولون، والثدي، واللمفومات. الأورام الخبيثة بعد الزرع شائعة بشكل خاص لدى المرضى الذين تلقّوا علاجاً حالاً للخلايا أو علاج استحثاث بـOKT3 (لم يعد مُستخدَماً)، أو Atgam، أو الغلوبولين الصعتري، وترتبط الخطورة بالجرعة التراكمية لكبت المناعة. تزداد خطورة تطور ورم خبيث نتيجة كبت المناعة بسبب عدم القدرة على تقييم فرط كبت المناعة بشكل ملائم. يُكتشَف نقص كبت المناعة بسهولة بسبب تطور الرفض الحاد، في حين لا توجد موجودة سريرية توحي بفرط كبت المناعة.
2. PTLD تكاثر نسيلي للخلايا اللمفاوية B مرتبط بـEBV. يمكن أن يتطور PTLD في أي موضع لكنه يُصيب الأشيع السبيل الهضمي، والرئتين، والجهاز العصبي المركزي. العلاج الأساسي لـPTLD تخفيض كبت المناعة (بنحو 50%)، وهو ما يمكن أن يكون شافياً غالباً. قد تُستطب أيضاً الإنقاص الجراحي للكتلة الورمية، والعلاج الكيميائي الجهازي، والعلاج المضاد للفيروسات لدى مرضى مُختارين. يُوصى بتحرّي روتيني لعيارات EBV للمتبرِّع والمتلقّي؛ المرضى ذوو عدم التطابق معرَّضون لخطورة متزايدة لـPTLD، وتخفيض العلاج المناعي عند الإمكان هو الاستراتيجية الفعالة الوحيدة.

XIV ارتفاع الضغط

غالباً ما يتطور ارتفاع الضغط الشرياني بعد زرع القلب ثانوياً للتأثيرات غير المرغوبة لكبت المناعة. يحدث ارتفاع الضغط المتطور بعد زرع القلب لدى معظم المرضى المُعالَجين بالسيكلوسبورين والتاكروليموس. الآليات الثلاث المُقترَحة كما يلي: التنشيط الودي المباشر، وزيادة الاستجابة للهرمونات العصبية الدائرة المباشرة، والتأثيرات الوعائية المباشرة. نقطة النهاية المشتركة لهذه الآليات المُقترَحة هي تضيّق الأوعية الكلوية، مؤدياً لاحتباس الصوديوم وارتفاع حجم البلازما. قد تؤدي الستيروئيدات القشرية أيضاً دوراً في إمراضية ارتفاع الضغط بعد زرع القلب وتُوصَف كفئة فرعية حساسة للملح. يمكن أن تُسهِم المنعكسات القلبية الكلوية غير الطبيعية ثانوياً لإزالة تعصيب القلب أيضاً في ارتفاع الضغط الحساس للملح واحتباس السوائل.

ينبغي معالجة المرضى ذوي ضغط شرياني مستمر >130/80 mmHg كعموم السكان. المعايرة أحادية العلاج بـACE/ARB، أو CCB، أو المدرات، مع كون الجمع بين عوامل متعددة شائعاً. يستوجب استخدام الديلتيازيم، أو الفيراباميل، أو الأملوديبين استخدام جرعات أخفض من مثبط الكالسينورين ومراقبة أكثر تواتراً لمستويات القاع مبدئياً لأن هذه الأدوية مضادات تنافسية لمثبط الكالسينورين على مستوى السيتوكروم P450. في الحالات المعندة، يمكن استخدام حاصر ألفا مثل الكلونيدين أو موسّع أوعية مثل الهيدرالازين. قد تكون مثبطات SGLT2 اعتباراً ناشئاً لتأثيراتها المدرة، لكن الفوائد المحتملة لهذا الاستطباب تبقى غير مُثبَتة.

XV النتائج بعد زرع القلب

تستمر نتائج البقيا بعد زرع القلب بالتحسّن سنوياً رغم ما يُقبَل عموماً بأنه مجموعة متلقّي زرع أعلى خطورة، بشكل رئيسي بسبب تقدّم عمر المتلقّي وازدياد شدة قصور القلب. معدل البقيا لسنة واحدة بعد زرع القلب 91% على المستوى الوطني. تنجم الوفيات في السنة الأولى بعد الزرع بشكل رئيسي عن مضاعفات ما بعد الجراحة، بما فيها فشل الأعضاء المتعدد، وفشل الطعم الأولي، والعدوى الجهازية (الجدول 13.10). لدى من ينجو من السنة الأولى بعد الزرع بقيا وسطية 13 سنة. تنجم الوفيات المتأخرة بعد زرع القلب بشكل رئيسي عن CAV المترقّي، أو الورم الخبيث، أو الفشل الكلوي. يُؤمَل إمكان إحداث تأثير كبير في البقيا طويلة الأمد بأنظمة أدوية كبت مناعي أحدث قد تكون أقل سمية كلوية وأكثر فعالية في الوقاية من اعتلال الأوعية الإكليلية للزرع.