ارتفاع الضغط الرئوي

I المقدمة

ارتفاع الضغط الرئوي (PH) تشخيص يُوضَع بشكل روتيني في عيادات أمراض القلب والرئة المعاصرة. تحدث تطورات جوهرية في معالجة ارتفاع الضغط الشرياني الرئوي (PAH)، وهو أكثر توفراً بسرعة في المراكز المتخصصة بمعالجة PH.

أ. المصطلحات/التعريفات

يُعرَّف PH بمتوسط ضغط الشريان الرئوي (mPAP) >20 mmHg. يشمل PH مجموعة غير متجانسة من الأمراض ذات تظاهر سريري مشترك. مصطلحا "ارتفاع الضغط الرئوي"، وهو حالة ديناميكية دموية، و"ارتفاع الضغط الشرياني الرئوي"، وهو حالة سريرية، مصطلحان مختلفان لا ينبغي استخدامهما بالتبادل. يستند التصنيف السريري لـPH إلى بيانات ديناميكية دموية مُستمَدة من قسطرة القلب اليمنى (RHC). تشمل بعض المصطلحات الشائعة الاستخدام في PH ما يلي:

1. يُعرَّف التدرّج عبر الرئوي (TPG) بأنه فرق الضغط بين متوسط ضغط الأذين الأيسر (LAP) (وأكثر شيوعاً، يُستخدَم ضغط الشعيرات الرئوية الإسفينية [PCWP] بديلاً عنه) وmPAP [TPG = mPAP − PCWP].
2. تُعرَّف المقاومة الوعائية الرئوية (PVR) بأنها TPG مقسوماً على النتاج القلبي (CO) [PVR بوحدات Wood (WU) = TPG/CO].
3. يتميز PH قبل الشعري بـmPAP ≥20 mmHg، وPCWP <15 mmHg، وPVR ≥3 WU.
4. يتميز PH بعد الشعري بـmPAP ≥20 mmHg، وPCWP ≥15 mmHg، وPVR <3 WU.
5. يتميز PH المشترك قبل وبعد الشعري بـmPAP ≥20 mmHg، وPCWP ≥15 mmHg، وPVR ≥3 WU.
6. يُعرَّف PAH ديناميكياً دموياً بأنه PH قبل الشعري، وهو حالة سريرية ناجمة عن تبدلات مرضية في الدوران الدقيق الرئوي.
7. يتميز PH الجهدي بميل mPAP/CO بين الراحة والجهد >3 mmHg/L/min.

ب. التصنيف

أقرّت منظمة الصحة العالمية (WHO) التصنيف السريري لـPH استناداً إلى خصائص مرضية وفيزيولوجية مرضية وعلاجية. يُدرَج هذا التصنيف في الجدول 14.1.

COPD: الداء الرئوي الانسدادي المزمن؛ CTD: مرض النسيج الضام؛ HIV: فيروس العوز المناعي البشري؛ ILD: المرض الرئوي الخلالي؛ PH: ارتفاع الضغط الرئوي.

ج. الوبائيات

يبلغ انتشار PH نحو 1% من سكان العالم. مرض القلب الأيسر (LHD) يليه الأمراض الرئوية المُسبِّبة لنقص الأكسجة هما السببان الرئيسيان لـPH. أقل من 10% فقط من حالات PH هي PAH. تُقدِّر بيانات السجلات انتشار PAH بنحو 48 إلى 55 حالة لكل مليون بالغ وحدوثه بنحو 6 حالات لكل مليون بالغ سنوياً. PAH مجهول السبب (IPAH) هو النمط الفرعي الأشيع (50%-60% من PAH)، يليه PAH المرتبط بمرض النسيج الضام (CTD)، ومرض القلب الخلقي (CHD)، وارتفاع الضغط البابي الرئوي (PoPH). إجمالاً، لدى 25% إلى 30% من مرضى IPAH سبب وراثي كامن. حُدِّدت طفرات في جين مستقبل بروتين التشكّل العظمي-2 (BMPR2) لدى نحو 75% من مرضى PAH العائلي و25% من مرضى IPAH المتفرِّق. حُدِّدت أيضاً جينات أخرى مثل EIF2K4 وTBX4 وATP13A3 وGDF2 وSOX17 وAQP1 وACVRL1 وSMAD9 وENG وKCNK3 وCAV1 لدى مرضى PAH. يمكن النظر في الفحص الوراثي وإيكو تحرٍّ سنوي للأقارب من الدرجة الأولى.

ارتبط عدد معين من حالات PAH بعوامل بيئية مثل استخدام الأدوية والتعرض للسموم. ارتبطت كوابح الشهية (أدوية مثبِّطة للشهية تزيد إطلاق السيروتونين وتحصر إعادة امتصاصه)، والأمينوركس، و(دكس)فينفلورامين، والميثامفيتامينات، وزيت بذور اللفت، والداساتينيب بـPAH.

فئات مرضى مُختارة معرَّضة لخطورة متزايدة لتطور PAH:

1. مرضى CTD، خاصة النمط الجلدي المحدود من التصلب الجهازي. ينتشر PAH المُثبَت ديناميكياً دموياً في التصلب الجهازي بنسبة 5% إلى 19%، بحدوث سنوي لتطور PAH 0.7% إلى 1.5%.
2. ترتبط عدوى فيروس العوز المناعي البشري (HIV) بحدوث PAH يقارب 0.5%.
3. يُقدَّر أن 1% إلى 2% من مرضى التشمّع وارتفاع الضغط البابي معرَّضون لحدوث متزايد لـPoPH.
4. يمكن أن يؤدي CHD إلى PAH عندما لا تُصحَّح التحويلة الجهازية-الرئوية الكامنة. يحدث ذلك أشيع ما يكون في حالات يكون فيها الجريان الدموي مرتفعاً ويتعرض السرير الوعائي الرئوي لضغوط بمستوى جهازي (مثل عيب الحاجز البطيني والقناة الشريانية السالكة). غير أن الجريان الدموي المرتفع وحده، كما في عيب الحاجز الأذيني، قد يكون كافياً. وبمجرد اقتراب PVR من المقاومة الوعائية الجهازية أو تجاوزها، تنعكس التحويلة، مؤدية لنقص الأكسجة والزرقة (متلازمة Eisenmenger).

II العلامات والأعراض

أ. الأعراض

يمكن أن يكون بدء أعراض PH تدريجياً؛ لذا توجد فترة تأخير من بدء العرض حتى التشخيص. في سجل Registry to Evaluate Early and Long-term PAH Disease Management (REVEAL)، عانى 21.1% من المرضى من أعراض لأكثر من سنتين قبل تشخيص PAH. قد تشمل هذه الأعراض ضيق التنفس الجهدي، والتعب، وألم الصدر، والخفقان، والإغماء، والانتفاخ البطني، ووذمة القدمين. تحدث الأعراض عند الراحة فقط في مراحل متأخرة من المرض وتُنذِر بإنذار سيئ.

بعض فئات المرضى معرَّضة لخطورة متزايدة لتطور PH وينبغي تحرّيها بعناية من قِبَل الأطباء بأخذ تاريخ دقيق وفحص واختبارات مخبرية. تشمل هذه الفئات المرضى ذوي طفرة BMPR2 المعروفة أو أقارب حامليها، والتصلب الجهازي أو التصلب الجلدي المحدود، وارتفاع الضغط البابي، والاستخدام السابق لكوابح الشهية، وCHD مع تحويلة، وانصمام رئوي حاد حديث، وLHD، والداء الرئوي الانسدادي المزمن، والمرض الرئوي الخلالي، أو انقطاع النفس النومي. يُنصَح بإجراء تحرٍّ سنوي بالإيكو في فئات مُختارة مرتفعة الخطورة، مثل حاملي طفرة BMPR2، ومرضى التصلب الجهازي (توصية قوية)، وذوي فقر الدم المنجلي.

ب. الفحص السريري

قد يُقدِّم الفحص السريري أدلة بخصوص سبب PH. يمكن أن تكون الموجودات الفيزيائية النوعية للتصلب الجهازي، أو المرض الرئوي الخلالي، أو وصمات المرض الكبدي مفيدة. قد يكشف الفحص القلبي الوعائي لمرضى PH دفعة صدرية يسرى قصية، وصوتاً ثانياً عالياً (P2)، ونفخة شاملة الانقباض لقلس ثلاثي الشرف تزداد مع الشهيق، ونفخة انبساطية لقصور رئوي، وصوتاً قلبياً ثالثاً للبطين الأيمن (RV S3) (في 23%). أصوات الرئة طبيعية عادةً (باستثناء ذوي PH من الفئة 3). توسّع الوريد الوداجي، وتضخم الكبد مع نبضان كبدي، ووذمة محيطية، واستسقاء علامات مُنذِرة توحي بمراحل متقدمة من قصور القلب الأيمن.

III الاستقصاء

أ. التحاليل الدموية

1. ينبغي إجراء الكيمياء الحيوية الروتينية، بما فيها اختبار وظائف الكبد وفحوص أمراض الدم.
2. الفحص المصلي هام لكشف CTD الكامن (الأضداد النووية الذاتية، والأضداد المضادة للمريكز، ومضاد Ro)، وHIV، وتقييم فرط التخثر بما فيه واسم متلازمة الأضداد الفوسفوليبيدية (في ارتفاع الضغط الرئوي الخثاري الصمّي المزمن [CTEPH])، والتهاب الكبد (لدى مرضى الاشتباه بمرض كبدي).
3. الواسمات الحيوية. لعدة واسمات حيوية دائرة دلالات إنذارية لدى مرضى PAH. أُظهِر ارتفاع مستويات حمض اليوريك لدى مرضى IPAH. ارتبط ارتفاع مستويات تروبونين القلب T البلاسمية (>150 pg/mg) بنتائج أسوأ لدى مرضى CTEPH وPAH. ينبغي فحص مستويات الببتيد الدرّاق الصوديومي (BNP) أو NT-proBNP البلاسمية لتصنيف الخطورة الأولي ومراقبة تأثيرات العلاج، نظراً لدلالتها الإنذارية. يوحي BNP/NT-proBNP المنخفض والثابت أو المتناقص بضبط ناجح للمرض في PAH.

ب. تخطيط القلب الكهربائي (ECG)

في الحالات النموذجية لـPH، يُظهِر ECG تضخم الأذين الأيمن (RA)، وتضخم البطين الأيمن (RV) مع إجهاد، وانحراف محور يميناً. في المراحل المتقدمة من المرض، غالباً ما يحدث رفرفة أو رجفان أذيني. غير أن ECG الطبيعي لا ينفي وجود PH.

ج. صورة الصدر الشعاعية (CXR)

صور الصدر الشعاعية الأولية غير طبيعية لدى غالبية مرضى PH؛ غير أن CXR الطبيعية لا تنفي PH. تشمل الموجودات الشعاعية غير الطبيعية توسّع الشريان الرئوي (PA) المركزي مع "تقليم" (فقدان) الأوعية الدموية المحيطية، وحقول رئوية صافية، وحدود بارزة للبطين الأيمن. يمكن أن تُشير CXR أيضاً لشذوذات رئوية في PH من فئة WHO III وتُظهِر ملامح موحية بـLHD في PH من فئة WHO II.

د. تخطيط صدى القلب

إذا اشتُبِه بـPH، فالإيكو هو الدراسة الملائمة التالية. يمكن استخدام ذروة سرعة نفث قلس ثلاثي الشرف المقاسة (TRv) لتقدير الضغط الانقباضي الشرياني الرئوي (PASP) باستخدام معادلة Bernoulli المُبسَّطة (ΔP = 4v²). في غياب تضيّق رئوي، PASP = RVSP = (4 × TRv²) + RAP (حيث RVSP هو الضغط الانقباضي للبطين الأيمن وRAP هو ضغط الأذين الأيمن). قد تُثير خصائص إيكوغرافية أخرى الشك بـPH، مثل توسّع RA أو RV، وتسطّح الحاجز بين البطينين مع بطين أيسر على شكل حرف D، وزيادة سماكة جدار RV، وتوسّع PA، ووجود انصباب تاموري. تميل هذه الملامح للحدوث لاحقاً في سير المرض. يوفر الإيكو أيضاً بيانات حول وظيفة RV بقياس معايير مثل الانزياح الانقباضي المستوي للحلقة ثلاثية الشرف (TAPSE)، ومؤشر أداء عضلة القلب للبطين الأيمن (RIMP)، ونسبة التغيّر المساحي الكسري (FAC)، وانفعال RV. TAPSE <1.7 cm، RIMP >0.43 بدوبلر الموجة النبضية أو >0.54 بدوبلر النسيج، RV FAC <35%، أو انفعال RV غير طبيعي يدل على اختلال وظيفي لـRV. رغم أن الإيكو أداة تحرٍّ مفيدة، فإن تقدير الضغط المُشتَق من الدوبلر يمكن أن يُقلِّل من تقدير PASP لدى مرضى القلس ثلاثي الشرف الشديد جداً أو فشل RV ويزيد من تقديره لدى مرضى غير مصابين بـPH. يتطلب التأكيد النهائي إجراء RHC.

هـ. التصوير بالرنين المغناطيسي القلبي (CMR)

CMR اختبار معقول إذا وُجد شك مرتفع بـCHD مثل تحويلة داخل القلب في سياق صور إيكو ضعيفة. يوفر CMR أيضاً وظيفة وتشريحاً دقيقين لـRV.

و. الإيكو البطني

ينبغي أن يكون جزءاً من الاستقصاء الأولي لـPH المُشخَّص حديثاً إذا اشتُبِه بمرض كبدي.

ز. اختبار الرئة وغازات الدم الشرياني (ABG)

تُستخدَم اختبارات وظائف الرئة وABG لتحديد مرض المجرى الهوائي أو الحمة الرئوية الكامن. عادةً ما يكون لدى مرضى PAH انخفاض في قدرة انتشار الرئتين لأول أكسيد الكربون (DLCO)، عادةً ضمن مجال 40% إلى 80% من المتوقع، وانخفاض خفيف إلى متوسط في الحجوم الرئوية. الضغط الجزئي للأكسجين الشرياني (PaO2) طبيعي أو أقل قليلاً من الطبيعي عند الراحة فقط، وينخفض الضغط الجزئي لثاني أكسيد الكربون الشرياني (PaCO2) بسبب فرط التهوية السنخي. ينبغي إجراء دراسة نوم إذا وُجد أي اشتباه بانقطاع النفس النومي مع نقص التهوية كسبب كامن.

ح. التصوير المقطعي المحوسب للصدر ومسح التهوية/التروية الرئوي (V/Q)

يُستطب التصوير المقطعي المحوسب للصدر ومسح V/Q لنفي الأمراض الحمية الأولية أو الخثارية الصمّية كسبب لـPH. لنفي CTEPH، مسح V/Q هو اختبار التحرّي المُفضَّل. مسح V/Q طبيعي أو منخفض الاحتمال ينفي CTEPH بفعالية بحساسية 90% إلى 100% ونوعية 94% إلى 100%، في حين يستوجب المسح مرتفع الاحتمال مزيداً من التقييم بتصوير وعائي رئوي.

ط. RHC

RHC ضروري لتأكيد تشخيص PH، وتقييم المسبِّب والشدة، واختبار قابلية التفاعل الوعائي للدوران الرئوي. تُسجَّل تباعاً RAP، وضغط RV، وPAP، وPCWP باستخدام قسطرة مملوءة بالسائل ذات طرف بالوني (الجدول 14.2). يمكن تحديد CO باستخدام طريقة التمييه الحراري و/أو طريقة Fick (قياس التشبّع الوريدي المختلط؛ يلزم SvO2). في غياب تضيّق تاجي، يُؤخَذ PCWP كمقياس بديل لـLAP وضغط نهاية الانبساط للبطين الأيسر. هذا القياس هام جداً لأنه يساعد على التمييز بين PH قبل الشعري وPH بعد الشعري وPH المشترك قبل وبعد الشعري.

PASP/PADP: الضغطان الانقباضي والانبساطي للشريان الرئوي؛ RVSP/RVDP: الضغطان الانقباضي والانبساطي للبطين الأيمن.

1. يُصوَّر التطور الزمني للمتغيرات الديناميكية الدموية مع ترقي PAH في الشكل 14.2. مع ترقي المرض، يبدأ RV بالفشل، مؤدياً لانخفاض CO. نتيجة لذلك، قد ينخفض PAP مجدداً. يمكن أن يُعطي هذا الانخفاض انطباعاً كاذباً بتحسّن ديناميكي دموي أو يوحي بوجود مرض خفيف إلى متوسط. لذا، من الحتمي قياس PVR، الذي سيكون مرتفعاً في هذه الحالة، وحساب مؤشر نبضية الشريان الرئوي (PAPi) لتقييم وظيفة RV. عادةً، يرتفع أيضاً RAP وPCWP، موحيَين بفشل RV واختلال انبساطي للبطين الأيسر، على التوالي. الأخير نتيجة الاعتماد المتبادل البطيني والمطاوعة غير الطبيعية للبطين الأيسر الناجمة عن RV المتضخم.

2. اختبار قابلية التفاعل الوعائي في PAH
   1. لدى مرضى PAH مجهول السبب أو الوراثي أو المحرَّض بالأدوية وPCWP <15 mmHg ومتوسط PA ≥40 mmHg، ينبغي إجراء اختبار قابلية التفاعل الوعائي لتحديد المرضى الذين قد يستفيدون من العلاج طويل الأمد بحاصرات قنوات الكالسيوم (CCBs) مرتفعة الجرعة. العامل الأكثر استخداماً لاختبار قابلية التفاعل الوعائي هو أكسيد النتريك المُستنشَق (iNO لـ5-10 دقائق، علماً أن جرعات مختلفة عديدة دُرِست من 10 إلى 80 جزءاً بالمليون)، أو الإيلوبروست المُستنشَق (5-10 mcg لـ10-15 دقيقة)، أو الإبوبروستينول الوريدي (2-12 ng/kg/min لـ10 دقائق).
   2. تُعرَّف الاستجابة الحادة الإيجابية بانخفاض >10 mmHg في mPAP لبلوغ قيمة مطلقة لـmPAP <40 mmHg مع CO متزايد أو غير متغيّر ودون انخفاض معنوي في الضغط الشرياني الجهازي. في PH بعد الشعري أو PH المشترك قبل وبعد الشعري، يمكن أن يستثير حتى وذمة رئوية. غير أنه لدى المرضى المُعتبَرين لزرع القلب، يمكن استخدام اختبار قابلية التفاعل الوعائي الرئوي لتقييم قابلية العكس والقابلية الجراحية.
   3. من المهم فهم الفرق بين اختبار قابلية التفاعل الوعائي في PAH وتقييم قابلية عكس PH في قصور القلب الأيسر. في PAH، يُجرى اختبار استجابة موسّعات الأوعية لاختيار المرضى الذين قد يستجيبون بشكل مواتٍ لـCCBs كعامل أول مقابل من لن يستجيبوا على الأرجح. في قصور القلب الأيسر وPH، تُعطى الأدوية الموسّعة للأوعية المؤثرة في الحمل اللاحق للبطين الأيسر، مثل نتروبروسيد الصوديوم، بنيّة خفض ضغط امتلاء البطين الأيسر وتقييم PH القابل للعكس. من لديهم ارتفاع مستمر في TPG (>15 mmHg) وPVR (>4 WU) رغم انخفاض PCWP إلى <15 mmHg معرَّضون لخطورة مرتفعة لفشل RV بعد الزرع، إذ قد لا يتحمّل القلب المزروع PAPs المرتفعة باستمرار، مما يؤدي لفشل القلب الأيمن.
3. RHC الجهدي: ينبغي الحصول على ديناميكا دموية بـRHC أثناء الجهد لتحديد PH الجهدي لدى مرضى ضيق التنفس غير المُفسَّر وديناميكا دموية طبيعية بـRHC عند الراحة. عند كل مستوى جهد، ينبغي قياس mPAP وPCWP وCO بالتمييه الحراري والضغط الشرياني الجهازي ومعدل القلب وحساب PVR. ينبغي أيضاً قياس RAP وSvO2 وSaO2 عند الراحة وذروة الجهد. لدى مرضى PH الجهدي، قد يكون PVR طبيعياً أو مرتفعاً خفيفاً عند الراحة. غير أنه أثناء الجهد، قد يوجد ارتفاع حاد في mPAP بميل mPAP/CO >3 mmHg/L/min، بينما يبقى ميل PCWP/CO <2 mmHg/L/min. لدى ذوي LHD، سيكون هناك ارتفاع حاد في كل من mPAP وPCWP بميلي mPAP/CO وPCWP/CO أثناء الجهد.

ي. مسافة المشي 6 دقائق (6MWD)

اختبار المشي 6 دقائق (6MWT) هو المقياس الأكثر استخداماً لسعة الجهد لدى مرضى PH، سواء في التقييم السريري أو أوساط البحث. إضافة إلى المسافة المقطوعة، تُقاس أيضاً درجة ضيق التنفس (درجة Borg) وتشبّع الأكسجين. توحي 6MWD <332 m وانخفاض تشبّع الأكسجين بأكثر من 10% بإنذار سيئ. يُقاس أيضاً في المتابعات الروتينية ويمكن أن يدل على تدهور سريري. يمكن أيضاً استخدامه لتقييم الاستجابة للعلاج أثناء زيارات المتابعة.

ك. اختبار الجهد القلبي الرئوي (CPET)

يمكن إجراء CPET لتقييم الآلية الكامنة المؤدية لعدم تحمّل الجهد لدى مرضى الاشتباه بـPH. لدى ذوي خطورة PAH مثل تصلب الجلد، يبدو أن ذروة استهلاك الأكسجين (VO2) الطبيعية تنفي تشخيص PAH.

ل. الاستشارة والفحص الوراثيان

يمكن إجراء الفحص الوراثي لدى مرضى تشخيص PAH المؤكَّد. ينبغي إجراء الاستشارة الوراثية قبل الفحص الوراثي لمعالجة الأسئلة المعقدة المتعلقة بالنفوذية، وأفراد العائلة المعرَّضين وراثياً للخطورة، والإنجاب، والمسائل النفسية الاجتماعية.

م. تصنيف الخطورة

بمجرد تأكيد PAH، ينبغي إجراء تقييم للخطورة في كل زيارة باستخدام التصنيف الوظيفي لمنظمة الصحة العالمية (WHO-FC) (الجدول 14.3)، والتقييم الوظيفي، على سبيل المثال بـ6MWT وBNP أو NT-proBNP. باستخدام هذه المعلومات، يمكن تحديد الخطورة بأنظمة تصنيف مختلفة (مثل نظام تصنيف خطورة REVEAL 2.0 عبر الإنترنت والمعايير الفرنسية لهدف الخطورة المنخفضة). يُعدّ WHO-FC أحد أقوى مُنبئات البقيا.

HF: قصور القلب؛ PH: ارتفاع الضغط الرئوي؛ WHO-FC: التصنيف الوظيفي لمنظمة الصحة العالمية.

IV الإمراضية

1. ديناميكياً دموياً، PH حالة مرضية بارتفاع الضغوط الرئوية. قد يكون ارتفاع mPAP نتيجة ارتفاع PCWP، أو زيادة الجريان، أو زيادة PVR. غير أن الأوعية الرئوية شديدة المطاوعة وقادرة على التجنيد مع انخفاض مترقٍّ في PVR لمقابلة زيادة الجريان. تُنظَّم هذه الخصائص منخفضة الضغط، منخفضة المقاومة، عالية المطاوعة للسرير الوعائي الرئوي بتوازن بين موسّعات ومضيّقات الأوعية وبين تكاثر الخلايا واستماتتها. قد تُخِلّ عوامل وراثية وبيئية بهذا التوازن، مؤدية لتضيّق أوعية مفرط، وإعادة تشكيل وعائي، وتخثّر دقيق، مما يؤدي لارتفاع الضغط (الشرياني) الرئوي. يؤدي هذا لارتفاع PVR وزيادة الحمل اللاحق لـRV، ينتهي في النهاية بتوسّع وتضخم RV.
2. نسيجياً، PAH اعتلال شامل للأوعية يصيب بشكل رئيسي الشرايين الرئوية الصغيرة. تبدو الآفات الأولية فرط تنسج باطني وتضخم وسطي، تليها آفات أكثر لا عكوسية مثل التليف الباطني، والتخثّر الموضعي، والالتهاب، والاعتلال الشرياني الضفيري. قد توجد هذه الآفات بتوزّعات مختلفة، موضعية أو منتشرة، لدى المريض.
3. الشذوذات الجزيئية والبطانية. تؤدي جزيئات فعالة وعائياً متنوعة دوراً هاماً في التطور المرضي لـPAH. فهمنا لهذه العوامل والقوى المرضية المتنوعة محدود، لكن جرى توضيح بعض المسارات، بشكل رئيسي بسبب إمكاناتها العلاجية (الشكل 14.3).

1. البروستاسيكلين/الثرومبوكسان A2. البروستاسيكلين والثرومبوكسان A2 مستقلبان لحمض الأراكيدونيك في الخلايا الوعائية. للبروستاسيكلين خصائص موسِّعة قوية للأوعية، ومضادة للتكاثر، ومثبِّطة للصفيحات، في حين للثرومبوكسان A2 التأثير المعاكس. في PAH، ينزاح التوازن نحو الثرومبوكسان A2 في الشرايين الرئوية الصغيرة والمتوسطة الحجم.
2. الإندوثيلين-1 (ET-1). يُنتَج ET-1 بواسطة الخلايا البطانية ويُمارِس تأثيره على الخلايا العضلية الملساء عبر مستقبلين: مستقبل الإندوثيلين A (ETA)، المُعبَّر عنه على الخلايا العضلية الملساء الوعائية، ومستقبل الإندوثيلين B (ETB)، المُعبَّر عنه على كل من الخلايا البطانية الوعائية والخلايا العضلية الملساء. تحريض كلا المستقبلين على الخلايا العضلية الملساء الوعائية يسبب تضيّق الأوعية وله تأثير مُطفِّر، في حين أن تحريض ETB على الخلايا البطانية يسبب توسّع الأوعية عبر زيادة إنتاج البروستاسيكلين وأكسيد النتريك (NO). لدى مرضى PH، ترتفع مستويات ET-1، وتكون مستقبلات ETA وفيرة.
3. أكسيد النتريك. يُنتَج NO في الخلايا البطانية والظهارية في الرئة من L-أرجينين بواسطة ثلاثة أشكال متماثلة من إنزيمات NO synthase (NOSs). هو موسّع أوعية قوي ومثبِّط لتنشيط الصفيحات وتكاثر الخلايا العضلية الملساء الوعائية. بمجرد تشكّله، تُتوسَّط تأثيرات NO بغوانوسين أحادي الفوسفات الحلقي (cGMP)، الذي تُبطِّله بسرعة إنزيمات الفوسفودايستراز، خاصة النمط 5 (PDE-5). لوحظ انخفاض NOS البطاني (NOS 3) لدى مرضى PAH.

V العلاج

علاج PH من الفئة 1 (أو PAH) يكون بشكل رئيسي على هيئة علاج موسّع للأوعية نوعي للرئة، في حين يتوجّه علاج PH من الفئات 2 و3 و5 بشكل رئيسي نحو معالجة الحالة الكامنة كخط أول. يشمل علاج PH من الفئة 4 تداخلات جراحية، وتداخلات بالقسطرة، وعلاجاً موسّعاً للأوعية الرئوية.

أ. التدابير العامة

تنطبق تدابير عامة قليلة على جميع فئات PH:

1. النشاط البدني الخفيف، ربما عبر إعادة تأهيل بالجهد، مفيد.
2. يُوصى بالتمنيع الروتيني ضد الإنفلونزا، والمكورات الرئوية، وفيروس كورونا المسبِّب للمتلازمة التنفسية الحادة الشديدة 2 (SARS-CoV-2).
3. ينبغي مناقشة وسائل منع الحمل الفعالة مع الإناث في سن الإنجاب، وينبغي تجنّب الحمل لدى مريضات PAH، إذ يحمل الحمل خطورة وفاة أمومية 30% إلى 50% وخطورة وفاة وليدية نحو 13%.
4. تعويض الأكسجين عند الاستطباب
5. ينبغي تجنّب التعرض لارتفاعات >1500 m دون أكسجين تكميلي. عند السفر جواً، ينبغي استخدام أكسجين تكميلي إذا كان تشبّع المريض قبل الرحلة أقل من 92% أو PaO2 <60 mmHg.
6. يُستطب العلاج المدرّ لمعالجة فشل RV مع فرط الحمل الحجمي.
7. يمكن النظر في الديجوكسين لضبط المعدل في حالة تسرّع النظم الأذيني الذي يفشل في التحوّل للنظم الجيبي بتقويم النظم الكيميائي أو الكهربائي. الأميودارون أكثر مضادات اضطراب النظم أماناً لدى مرضى PH.
8. يُوصى بجرعة علاجية مضادة للتخثر مدى الحياة لدى جميع مرضى CTEPH.

ب. موسّعات الأوعية الرئوية

يُوجَّه اختيار العلاج الأولي في PAH باختبار قابلية التفاعل الوعائي. للمستجيبين، CCBs هي الخط الأول للعلاج. ينبغي تجنّب الفيراباميل بسبب تأثيره السلبي التقلّص على RV. إعادة التقييم الدقيقة خلال 3 إلى 4 أشهر، بما فيها RHC للأمان والفعالية، إلزامية، لأن نصف هؤلاء المرضى فقط سيثبتون أنهم مستجيبون طويلو الأمد، وسيحتاج كثيرون موسّعات أوعية إضافية. يُعرَض خط سير المعالجة الحالي لـPAH، المُقتبَس من الجمعية الأوروبية لأمراض القلب والجمعية الأوروبية التنفسية لعام 2022، في الشكل 14.4.

* السيلدينافيل معتمَد بجرعة 20 mg 3 مرات يومياً، لكن الجرعات المُستخدَمة عملياً تتفاوت واسعاً وأحياناً أعلى. † لدى المرضى المعرَّضين لخطورة انخفاض الضغط الجهازي، يمكن بدء الريوسيغوات بـ0.5 mg 3 مرات يومياً. ‡ الجرعات المُقدَّمة للأجهزة المُرذِّذة وقد تختلف مع استخدام صيغ وأجهزة استنشاق أخرى.

1. ناهضات مستقبل البروستاسيكلين ونظائر البروستاسيكلين. البروستاسيكلين موسّع أوعية داخلي قوي ومثبِّط لتراص الصفيحات ويبدو أن له نشاطاً واقياً للخلايا ومضاداً للتكاثر. قد يُفسِّر هذا لماذا يمكن استخدام الإبوبروستينول (Flolan وVeletri) والإيلوبروست لخفض PAPs حاداً (كما يُستخدَمان في اختبار قابلية التفاعل الوعائي) وكذلك لتحقيق تحسّن ديناميكي دموي طويل الأمد لدى مرضى PH غير المستجيبين. أشيع الآثار الجانبية لهذه المركّبات مرتبطة بتوسّع الأوعية الجهازي مثل الصداع، والهبات الساخنة، وألم الفك، والإسهال. في تجارب عشوائية محكومة (RCTs)، أظهر الإبوبروستينول تحسناً في الدرجة الوظيفية، وتحمّل الجهد، والديناميكا الدموية، والبقيا لدى مرضى IPAH. يجب إعطاء الإبوبروستينول بتسريب وريدي مستمر. الترابروستينيل (Remodulin) نظير بروستاسيكلين آخر يمكن إعطاؤه باستنشاق مستمر (Tyvaso)، أو عبر مضخة تحت جلدية مستمرة (Remodulin)، أو تسريب وريدي (Remodulin)، أو إعطاء فموي (Orenitram). أُظهِر أنه يُحسِّن سعة الجهد والديناميكا الدموية والأعراض. ألم موقع التسريب أشيع أثر جانبي. السيليكسيباغ ناهض لمستقبل البروستاسيكلين ويمكن إعطاؤه فموياً أو وريدياً. في RCTs، أُظهِر أنه يُخفِّض PVR وأحداث الوفيات والاعتلال. الإيلوبروست (Ventavis) متوفر كإعطاء هبائي وله تأثيرات مفيدة مُثبَتة (مثل زيادة سعة الجهد، وتحسّن الأعراض وPVR والأحداث السريرية) لدى مرضى PAH وCTEPH.
2. مضادات مستقبلات الإندوثيلين (ERAs). أظهر الحصار الانتقائي لمستقبلات ETA وحدها أو الحصار غير الانتقائي لكلا مستقبلي ETA وETB فعالية متماثلة في PAH. لـERAs تأثيرات مُشوِّهة للأجنة وينبغي تجنّبها أثناء الحمل. البوسينتان (Tracleer) مضاد مزدوج فعّال فموياً لمستقبلي ETA/ETB أُظهِر أنه يُحسِّن سعة الجهد، والدرجة الوظيفية، والديناميكا الدموية، والأداء القلبي كما يُقاس بالإيكو والنتائج السريرية. أذية الكبد مصدر قلق رئيسي وتتطلب مراقبة شهرية. علاوة على ذلك، تُلاحَظ تفاعلات دوائية حركية بين البوسينتان والسيلدينافيل، ووسائل منع الحمل الهرمونية، ومضادات فيتامين K. الأمبريسنتان (Letairis) مضاد فموي وأكثر انتقائية لمستقبل ETA، والماسيتينتان (Opsumit) مضاد فموي مزدوج لمستقبلي ETA/ETB بفوائد مماثلة للبوسينتان. غير أنه لم يُلاحَظ حدوث متزايد لاختلال وظائف الكبد.
3. مثبطات PDE-5. تمنع مثبطات PDE-5 الفعالة فموياً تحلّل cGMP، مسبِّبة استرخاء الأوعية. الصداع، والهبات الساخنة، وعسر الهضم، والرعاف هي الآثار الجانبية المعتادة. للسيلدينافيل (Revatio) تأثيرات مفيدة على سعة الجهد، والأعراض، والديناميكا الدموية. للتادالافيل (Adcirca) التأثيرات نفسها، رغم أنه يُؤخِّر أيضاً زمن التدهور السريري.
4. محفِّزات غوانيلات سيكلاز القابلة للذوبان (sGC). تُعزِّز محفِّزات sGC إنتاج cGMP في وجود وغياب NO الداخلي كليهما. هذا بدوره يسبب توسّع الأوعية ويُثبِّط تكاثر العضلات الملساء. يُعطى الريوسيغوات (Adempas) فموياً ومعتمَد لعلاج كل من PH الأولي وCTEPH استناداً إلى تحسينات في 6MWD كانت مماثلة للعوامل الفموية الأخرى. ملف الآثار الجانبية مماثل لملف مثبطات PDE-5. لذا، يجب عدم إعطاء مثبطات PDE-5 ومحفِّزات sGC معاً أو دمجها مع نترات أخرى إذ يمكن أن يؤدي ذلك لانخفاض ضغط جهازي هام.
5. رابطات الترابط التكاثري: السوتاترسيبت، مصيدة رابطة مرتبطة بالنطاق خارج الخلوي لـActRIIA البشري، يستهدف أفراداً مُختارين من عائلة TGF-β الفائقة لإعادة توازن التوازن الوعائي الرئوي نحو الإشارات المضادة للتكاثر والمُحفِّزة للاستماتة. في نماذج حيوانية لارتفاع الضغط الرئوي، ثبَّط تكاثر الخلايا الوعائية، وعزَّز الاستماتة، وخفَّض الالتهاب، مُسهِّلاً إعادة تشكيل وعائي عكسي. في تجربة STELLAR، حسَّن السوتاترسيبت سعة الجهد (اختبار المشي 6 دقائق عند 24 أسبوعاً) مقارنة بالدواء الغُفل، لكنه ترافق بحدوث أعلى لأحداث سلبية مثل الرعاف، والدوار، وتوسّع الشعيرات، ونقص الصفيحات، وارتفاع مستويات الهيموغلوبين، وارتفاع الضغط الشرياني.

يُوصى بعلاج مركَّب أولي بـERA ومثبط PDE-5 لدى المرضى المتظاهرين بخطورة منخفضة أو متوسطة. ينبغي النظر في إضافة السيليكسيباغ في فئة الخطورة المنخفضة-المتوسطة إذا وُجدت خطورة تدهور سريري. لدى المرضى مرتفعي الخطورة أثناء تلقّي العلاجات الفموية، ينبغي النظر في إضافة الإبوبروستينول الوريدي أو الترابروستينيل الوريدي، ويمكن النظر في التحوّل من مثبط PDE-5 إلى الريوسيغوات.

ج. علاج PAH من غير الفئة 1

قُيِّمت موسّعات أوعية رئوية عديدة لفئات مختلفة من غير PAH، مثل مرض القلب الأيسر والمرض الرئوي. التوصيات التالية مبنية على الأدلة الحالية:

1. PH من الفئة 2 (مرض القلب الأيسر). ترتبط البروستانويدات وERAs بمعدل أحداث متزايد لدى مرضى الاختلال الوظيفي للبطين الأيسر ومضاد استطباب. يترافق علاج ERA بخطورة متزايدة لاحتباس السوائل لدى مرضى LHD. يوجد بعض الدليل على تحسّن نوعية الحياة وأداء الجهد والديناميكا الدموية بالسيلدينافيل لدى مرضى LHD ولدى المرضى الجسورين للزرع بجهاز مساعدة البطين الأيسر.
2. PH من الفئة 3 (مرض رئوي بنقص الأكسجة). يوجد دليل جديد على أن الترابروستينيل المُستنشَق (Tyvaso) يمكن استخدامه لدى مرضى المرض الرئوي الخلالي بسبب تحسّن سعة الجهد. تجري حالياً دراسة للترابروستينيل المُستنشَق في COPD.
3. PH من الفئة 4 (CTEPH). أظهرت البيانات الحالية للعلاج بالريوسيغوات تحسناً في 6MWD وانخفاضاً في PVR ضمن المكوّن الدقيق الأوعية لـCTEPH ولدى مرضى CTEPH غير القابل للجراحة أو ذوي PH المستمر/الناكس بعد انصمام رئوي. يوجد أيضاً دليل لاستخدام السيلدينافيل والتادالافيل والماسيتينتان لدى مرضى CTEPH.

د. العلاجات التداخلية والجراحية

في CTEPH، استئصال بطانة الشريان الرئوي الخثاري (PTE) شافٍ محتملاً والعلاج المُفضَّل لدى مرضى المرض القابل للوصول جراحياً. أصبح رأب الشريان الرئوي بالبالون خياراً علاجياً متوفراً لمرضى CTEPH غير القابل للجراحة أو PH المستمر/الناكس بـPVR >4 WU بعد PTE. يُوصى بإجراء التقييم الجراحي ورأب البالون في مراكز عالية الحجم. نادراً ما يُجرى فغر الحاجز الأذيني بالبالون وتحويلات Potts للتلطيف لدى مرضى PAH المتقدم ذوي الإغماء الناكس و/أو قصور القلب الأيمن الذين فشلوا في جميع العلاجات الدوائية المتوفرة. أصبحت أجهزة مساعدة RV وأكسجة الدم الغشائية خارج الجسم الوريدية الشريانية علاجات راسخة في فشل RV بعد الجراحة بحضور PH وأدوات جسر نحو الزرع لدى مرضى فشل القلب الأيمن اللا عكوس. ينبغي النظر في زرع الرئة لدى المرضى المؤهَّلين الذين يبقون في درجة NYHA III أو IV الوظيفية أو خطورة مرتفعة (استناداً إلى درجات الخطورة السريرية) رغم علاج موسّع للأوعية أمثل، أو مرض مترقٍّ رغم العلاج، أو علامات اختلال وظيفي للأعضاء المستهدفة (بما فيه اختلال وظيفي كبدي وكلوي)، وذوي مسبِّبات PH مرتفعة الخطورة، بما فيها داء الانسداد الوريدي الرئوي.

VI الإنذار والمتابعة والمعالجة المحيطة بالجراحة

أ. الإنذار

تختلف البقيا لدى مرضى PH بين فئات PH وكذلك ضمن كل فئة حسب المسبِّب. أفضل بيانات الإنذار متوفرة لمجموعة IPAH الفرعية. يُظهِر التاريخ الطبيعي لهذه الفئة معدلات بقيا 68% و48% و34% بعد سنة و3 و5 سنوات، على التوالي. توجد أدلة على مستوى السجلات بأن الإنذار تحسّن بالعلاجات الموسّعة للأوعية الرئوية. يُلخِّص الجدول 14.5 الملامح السريرية والإيكوغرافية والديناميكية الدموية التي قد تتنبأ بالإنذار لدى مرضى PAH. مرة أخرى، هذه البيانات مُستمَدة بشكل رئيسي من فئة IPAH، ومن غير المعروف ما إذا كانت قابلة للنقل إلى فئات PH أخرى.

BNP: الببتيد الدرّاق الصوديومي؛ CI: المؤشر القلبي؛ PH: ارتفاع الضغط الرئوي؛ RAP: ضغط الأذين الأيمن؛ RV: البطين الأيمن؛ WHO: منظمة الصحة العالمية.

ب. المتابعة: التقييم الروتيني

ينبغي أن يشمل التقييم في كل زيارة الفحص السريري، وتقييم الدرجة الوظيفية، و6MWT في كل زيارة، وإيكو كل 6 إلى 12 شهراً. يُجرى العمل الدموي، بما فيه الواسمات الحيوية (NT-proBNP)، عادةً في كل زيارة أو مع تبدّل الحالة السريرية أو العلاج؛ تُجرى RHC كل 6 إلى 12 شهراً لدى المرضى غير المستقرين، في حين تُجرى لدى المرضى المستقرين عند حدوث تدهور سريري أو تبدّل في العلاج.

ج. المعالجة المحيطة بالجراحة لـPH

ترتبط الإجراءات الجراحية، التي تشمل التسكين لدى مرضى PH، بوفيات متزايدة، تُشكِّل 2% في الجراحات الاختيارية و15% في الجراحات الإسعافية غير القلبية وغير التوليدية. خطورة الوفاة متناسبة طردياً مع شدة PH. يُفضَّل التخدير الموضعي/الإقليمي أو الرعاية بالتخدير الموجَّه بسبب المخاطر الديناميكية الدموية المرتبطة بالتخدير العام (GA)، والتنبيب، والتهوية الميكانيكية. إذا كان GA حتمياً، فالإيتوميدات عامل استحثاث مُفضَّل. ينبغي تجنّب البروبوفول. يُوصى بالمراقبة المحيطة بالجراحة بقسطرة PA وخط شرياني. ينبغي استخدام الأكسجين التكميلي لجميع الإجراءات لضمان الحفاظ على أكسجة سنخية وجهازية كافية. إذا كان يُتوقَّع ألم هام بعد الجراحة، يُنصَح باستخدام تسكين إقليمي بحصار حول الفقار أو تسكين فوق الجافية للتخفيف من التأثير الضار لاستخدام جرعات عالية من المواد الأفيونية. من الحاسم تجنّب الإيقاف المفاجئ لجميع موسّعات الأوعية الرئوية محيطاً بالجراحة. ينبغي أن تكون مقبضات الأوعية متوفرة بسهولة للوقاية من انخفاض الضغط الجهازي. النورأدرينالين والفازوبريسين مقبضا الأوعية المُفضَّلان لدى مرضى PH. لدى من يحتاجون تهوية ميكانيكية، ينبغي تعديل الحجم الجاري والضغط الإيجابي في نهاية الزفير (PEEP) للحفاظ على ضغط الهضبة دون 27 و30 cm H2O وضغط القيادة دون 14 cm H2O. يمكن استخدام موسّعات الأوعية الرئوية المُستنشَقة (iNO، الإبوبروستينول، الإيلوبروست)، والبروستانويدات الوريدية (الإبوبروستينول، الترابروستينيل)، ومثبطات PDE-5 الفموية، والميلرينون الوريدي لدى مرضى PH الشديد ذوي فشل RV بعد الجراحة. استُخدِم السيلدينافيل أيضاً للمساعدة في تسهيل فطام iNO دون ارتداد PH.