ارتبطت الشذوذات الجينية بكل أنواع المرض القلبي الوعائي. مؤخرًا، سرّعت تقنيات تسلسل الحمض النووي الجديدة والفحص الجيني الفائق الإنتاجية وتيرة علم الجينوم القلبي الوعائي، محسّنة فهمنا للفيزيولوجيا المرضية الكامنة وارتباطاتها بالسمات الظاهرية البارزة. ملاحظة: المرض القلبي الوعائي قد يلعب أيضًا دورًا بارزًا بمتلازمات جينية (كترنح Friedreich، الحثل العضلي Becker/Duchenne) وأمراض التخزين الليزوزومي (كـFabry وDanon وPompe). الشذوذات الصبغية قد يكون لها آثار خطيرة أيضًا، شاملة شذوذات خلقية قلبية بشدات متفاوتة.

أ. استطبابات الفحص الجيني

يجب أن يكون الاشتباه السريري بأسباب جينية للمرض القلبي الوعائي مرتفعًا إذا كان عبء المرض بالعرض السريري غير متناسب مع عوامل الخطر الكامنة، خصوصًا مع عمر بدء أصغر (شاب دون عوامل خطر سلوكية لديه اعتلال عضلة قلبية متوسع أو عجز توصيلي)، أو وجود تاريخ عائلي قوي لحالات مرتبطة. إذا اشتُبه بسبب جيني، من الضروري إجراء تاريض عائلي وثيق الصلة، وإذا أُكمل الفحص الجيني، يوصى بتاريض عائلي شامل يمتد ٣ أجيال لتقييم الحاجة للفحص التسلسلي (cascade screening).

ب. تفسير الفحص الجيني

يمكن طلب الفحص الجيني مباشرة من مقدم الرعاية السريري أو عبر إحالة لمستشار جيني، رغم أن الأخير غالبًا مفضَّل وموصى به لفوائد الاستشارة قبل الفحص والتقييم الشامل للتاريخ العائلي. اللوحة الجينية النموذجية لأمراض القلب الوعائية تحتوي نحو ١٠٠ من أهم المتحولات المُمرِضة، شاملة كل الجينات الـ٤٤ القابلة للتصرف طبيًّا المحدَّدة من الكلية الأمريكية لعلم الوراثة الطبية والجينوميات (ACMG SF v3.1). تكاليف الفحص الجيني من الجيب الخاص انخفضت كثيرًا ولم تعد تُعتبر عائقًا لمعظم المرضى.

على اللوحة الجينية، تُصنَّف المتحولات كممرِضة أو حميدة أو غير محدَّدة الدلالة. المتحول غير المقتطع (nontruncating) عادة يحدث بطفرة خاطئة (missense)؛ بينما المتحولات المقتطعة عادة تشمل انزياح الإطار أو الوصل أو العدم أو حذفًا كبيرًا يؤدي لترميز بروتين غير وظيفي أو تدهور كامل لترجمة البروتين. المتحولات المقتطعة تقريبًا دائمًا ممرِضة أو مرجَّحة الإمراض.

• المتحول متغاير الزيجوت: معظم الحالات الموجودة على اللوحات القلبية الوعائية سائدة صبغية جسدية؛ ينتج عن أليل ممرِض وآخر طبيعي، ويؤدي عادة لتعبير مرضي أقل شدة.
• المتحول مجهول الدلالة (VUS): متحول لا توجد معلومات كافية لتصنيفه حميدًا أو ممرِضًا.

ج. الاستشارة بعد الفحص

عند تحديد متحول ممرِض إيجابي، يجب إجراء تغييرات مناسبة بالتدبير السريري — عادة مقاربة أكثر عدوانية بالفحص والعلاج (تطبيق أبكر للعلاج الموجَّه بالإرشادات باعتلال العضلة القلبية، فحوصات تسلسلية أكثر تواترًا لاعتلال الأبهر مع عتبة أبكر للتداخل الجراحي، فحص بالرنين المغناطيسي القلبي للندبة لتصنيف خطر زرع ICD). للمرضى ذوي VUS، يجب على الطبيب متابعة تحديثات دورية (كل ٣–٥ سنوات تقريبًا) للتأكد من عدم إعادة تصنيف VUS كمتحول ممرِض.

د. الفحص السريري والجيني للأقارب المعرَّضين للخطر

إضافة للتدبير السريري، يوصى بالفحص الجيني التسلسلي لكل أقارب الدرجة الأولى. الأقارب المعرَّضون للخطر ذوو الفحص الإيجابي يجب أن يخضعوا لمراقبة سريرية بفواصل مناسبة حسب الحالة. إذا رفض المريض المرجعي الفحص الجيني، أو كانت النتائج غير حاسمة (VUS)، يوصى بفحص سريري وجيني لأفراد العائلة من الدرجة الأولى.

كيان محدَّد جيدًا بارتفاع معتبر بالبروتين الشحمي منخفض الكثافة (LDL) المصلي، مؤهِّبًا لتصلب عصيدي تاجي مبكر. عسر الشحوم عادة شديد وغير مستجيب للتداخلات الحياتية القياسية. يجب رفع الاشتباه السريري بـFH لدى أي فرد يعاني من مرض قلبي وعائي تصلبي مبكر (<٥٠ سنة بالذكور، <٦٠ بالإناث)، أو مستويات LDL >١٩٠ ملغ/دل، أو LDL غير مضبوط رغم العلاج الأقصى لعسر الشحوم.

الانتشار العام لـFH نحو ١ لكل ٢٠٠، مع ثلاثة جينات مسؤولة عن معظم الحالات: LDLR وAPOB وPCSK9. بنحو ٢٠٪ من الحالات، السبب غير معروف، رغم أن أسبابًا أخرى كارتفاع Lp(a) قد تكون متورطة.

1. جين LDLR (19p13.2) يرمّز مستقبل LDL. هذه المستقبلات بالكبد تلتقط LDL الدائر وتنظم كمية الكولسترول بالدم. هذا الشكل الأشيع، يمثّل ٦٠–٨٠٪ من FH تقريبًا، مع نحو ١٧٠٠ متحول معروف بالجين يؤثر بجوانب متعددة من وظيفة المستقبل. إن تُرك دون علاج، يحمل هؤلاء المرضى وأفراد العائلة المصابون خطرًا ٢٠ ضعفًا للمرض التصلبي. معظم الأفراد متغايرو الزيجوت؛ متماثلو الزيجوت أكثر تأثرًا ويُشخَّصون غالبًا بالطفولة.
2. جين APOB (2p32.3) يرمّز شكلين من بروتين apo B. المتحول الأشيع هو استبدال نقطي R3500Q، أشيع بالسكان الشماليين الأوروبيين، ويمثّل ٢–٥٪ من مرضى FH. النمط الظاهري لمتحولات apo B أقل شدة من متحولات LDLR.
3. جين PCSK9 (1p32.3) مسؤول عن زيادة تدهور LDLR. نحو ١–٢٪ من FH يشمل هذا الجين، بمتحولات تكسب وظيفة تسبب FH.
4. جين LPA (6q25.3) يرمّز Lp(a)، بروتين مصلب للشرايين مشابه ببنيته لـLDL. مستويات Lp(a) مرتفعة تحمل خطرًا مستقلًّا للمرض التصلبي عند مستويات >٥٠ ملغ/دل أو >١٠٠ نانومول/ل. مستويات Lp(a) >٢٠٠ ملغ/دل تحمل خطرًا مماثلًا لـFH، بانتشار مضاعف (١/١٠٠ مريض). حاليًّا، مستويات Lp(a) غير مستجيبة للعوامل الخافضة للشحوم القياسية، رغم أن أدوية جديدة كالأوليغونوكليوتيدات المضادة للحس تُظهر وعدًا بتخفيضات معتبرة تتجاوز ٥٠٪.
5. جين LDLRAP1 (1p36.11) يرمّز بروتينًا مساعدًا لمستقبل LDL. يُورَث بنمط متنحٍّ بنمط ظاهري أخف من الشكل السائد الصبغي الجسدي وأكثر استجابة للعلاجات التقليدية.

لدى مرضى FH المؤكَّد، التداخل الدوائي العدواني — شاملًا ستاتين، إيزيتيميب، +/− مثبط PCSK9 — ضروري لبلوغ أهداف LDL؛ يجب خفض مستويات LDL لأقل من ٧٠ ملغ/دل لتخفيض مقبول لخطر المرض التصلبي، والأمثل أقل من ٥٥ ملغ/دل.

المتحولات الجينية المؤثرة بالنسيج الضام والمصفوفة خارج الخلوية عادة تصيب أجهزة عضوية متعددة، لكن غالبًا أشد الآثار وأكثرها فتكًا تنشأ من اختلاطات قلبية وعائية كتسلخ الأبهر وتمزقه.

١. متلازمة مارفان

تنتج عن عيوب بالمصفوفة خارج الخلوية وتؤدي لشذوذات بأجهزة القلب الوعائية والهيكلية والعينية. العيب الجيني بجين الفيبرلين-١ (FBN1) على الصبغي ١٥q21.1، المسؤول عن إنتاج الألياف الدقيقة، مكوّن أساسي للخواص المرنة بالنسيج خارج الخلوي. يُورَث بنمط سائد صبغي جسدي؛ سُجِّل أكثر من ١٨٠٠ متحول بجين FBN1، مؤثرة بجوانب مختلفة من المعالجة الخلوية، مؤديةً لمتحولات مقتطعة وغير مقتطعة على حد سواء. نتيجة لذلك، هناك نفاذ متغيّر — متحول جين FBN1 الواحد قد يظهر تباينًا واسعًا ببدء وشدة الأعراض القلبية. الملامح الكلاسيكية: قامة طويلة، إصبعية عنكبوتية، إطالة الأطراف، تجويف صدري، خلع عدسي، وتاريخ عائلي إيجابي، كلها تدعم التشخيص. أكثر أسباب الوفاة شيوعًا لدى هؤلاء المرضى هو تسلخ الأبهر وتمزقه. مشاكل شائعة أخرى: توسّع أبهري مع قلس أبهري، تدلي الصمام التاجي، تدلي الصمام ثلاثي الشرف، ولانظميات. متلازمة مارفان تتظاهر بتسلخ بعمر أصغر ودون عوامل خطر تقليدية (كارتفاع الضغط).

٢. متلازمة إيلرز-دانلوس (EDS)

مجموعة اضطرابات نسيج ضام ناجمة عن عيوب بتشكّل الكولاجين. عام ٢٠١٧، اقترح اتحاد EDS الدولي تصنيفًا جديدًا بـ١٣ نمطًا فرعيًّا بناءً على السمات السريرية والجينات المرتبطة بالكولاجين. يشمل الجهاز القلبي الوعائي بنمطين فرعيين: الوعائي والقلبي الصمامي.

1. النمط الوعائي (vEDS): يُورَث سائد صبغي جسدي، يمثّل نحو ٥٪ من كل حالات EDS. جين COL3A1 على الصبغي 2q32.2 يرمّز الكولاجين النمط III. بـvEDS، قد لا يكون فرط الحركة وقابلية التمدد الجلدي واضحين — يتطلب التشخيص فحصًا جينيًّا لدليل متحول COL3A1. الاختلاطات الوعائية تشمل تسلخ الشرايين السباتية والفقرية، وتمزق الأوعية البطنية كالكلوية والكبدية، خصوصًا بعمر أصغر. تسلخات الأبهر هي السبب الرئيسي للوفاة وغالبًا تشمل الأبهر الصدري والبطني معًا. حتى ربع الحالات لديها دليل إصابة أم دم أبهرية.
2. النمط القلبي الصمامي (cvEDS): يُورَث متنحٍّ صبغي جسدي. جين COL1A2 على الصبغي 7q21.3 يرمّز مكوّنًا بالكولاجين النمط I. يؤدي لتنكّس مبكر ومترقٍّ بالصمامين الأبهري والتاجي.

٣. متلازمة Loeys-Dietz

اضطراب نسيج ضام يتميز بتباعد العينين، شق الحنك، ومرض وعائي بشكل أمهات دم شريانية وتسلخات. يُورَث سائد صبغي جسدي، وبكثير من الحالات ناتج عن متحول مستحدث. توجد ٦ أنماط بحسب الجين المتورط: النمط I من TGFBR1، النمط II من TGFBR2، النمط III من SMAD3، النمط IV من TGFB2، النمط V من TGFB3، والنمط VI من SMAD2. هذه المتحولات تتداخل بمسار عامل النمو المحوِّل بيتا. سريريًّا، المرضى بخطر مرتفع لتسلخ الأبهر. لكن يبدو أن Loeys-Dietz له وفيات أثناء الجراحة الوعائية التصحيحية أقل بكثير من مارفان. التشخيص النهائي يتطلب الفحص الجيني والموجودات السريرية معًا (كتوسّع الجذر الأبهري أو التسلخ).

المرض الأولي للعضلة القلبية يؤثر بالوظيفتين الانقباضية والانبساطية، ويؤدي غالبًا لقصور قلب أو أحداث ضارة أخرى بمرور الوقت. يُقدَّر أن حتى ٢٥٪ من اعتلالات العضلة القلبية غير الإقفارية لها سبب جيني. معظمها يُورَث سائد صبغي جسدي.

١. اعتلال العضلة القلبية المتوسع (DCM)

يتميز بتمدد أحد أو كلا البطينين، مؤديًا لخلل انقباضي شديد؛ يُقدَّر انتشاره حتى ١ لكل ٢٥٠، والسبب الجيني مسؤول عن ٢٥–٤٠٪ من الحالات. عند طلب فحص جيني لـDCM، من المهم طلب لوحات متزامنة لاعتلال العضلة القلبية الضخامي (HCM) واعتلال العضلة القلبية اللانظمي المنشأ (ACM) نظرًا لتداخل الجينات. الأهم، اعتلالات DCM العائلية قد تستجيب للعلاج الحديث الموجَّه بالإرشادات لقصور القلب بكسر القذف المنخفض، ويجب البدء بالعلاج عدوانيًّا لتحسين الإنذار.

1. متحولات جينات بروتين الساركومير تمثّل ١٠–٢٠٪ من DCM مجهول السبب. جين TTN المرمِّز للتيتين هو الجين الأكثر تحولًا بـDCM. أكثر من ٣٥ متحولًا بـTTN ارتبطت بـDCM؛ كثير منها متحولات مقتطعة بنفاذ متغيّر.
2. متحولات جين LMNA، المرمِّز للامين A وC، تمثّل ~٥٪ من DCM العائلي. متحولات اللامين تؤدي لشيخوخة متسارعة بالقلب، مؤديةً بالنهاية لتليّف ومرض شديد بجهاز التوصيل. مرضى LMNA أيضًا معرَّضون لخطر التسرع البطيني ويحتاجون تدقيقًا إضافيًّا حول استطباب ICD، حتى دون بلوغ كسر قذف هدف ٣٥٪.
3. متحولات جينَي دستروفين وEMD، المرتبطة كلاسيكيًّا بحثل Duchenne وEmery-Dreifuss العضلي على التوالي، حُدِّدت بـDCM المتنحي المرتبط بـX، أي بحاملات الجين من الإناث. قد تتظاهر هذه المتحولات كـDCM بالبلوغ، عادة بعد سن الثلاثين.

٢. اعتلال العضلة القلبية الضخامي (HCM)

منتشر بنحو ١ لكل ٥٠٠ شخص، عملية مرضية شديدة التنوع وعدم التجانس. النمط الظاهري المميز هو عضلة قلبية متضخمة بشكل غير متناظر مع تجويف بطيني صغير، وأحيانًا تدرج ضغطي بمجرى الخروج البطيني الأيسر (مع حركة انقباضية أمامية للصمام التاجي) و/أو تدرج داخل التجويف. لكن توجد أنماط ظاهرية متنوعة لـHCM، كالضخامة المركزية والمتوسطة البطينية والقمية. هناك خطر حقيقي شديد للموت القلبي المفاجئ لدى شريحة من المرضى. يجب النظر بزرع ICD عند وجود عوامل خطر متزايدة.

1. معظم المتحولات بجينين: MYH7 على الصبغي ١٤ وMYBPC3 على الصبغي ١١. هذان الجينان يرمّزان بروتينات وحدة الساركومير القلبي؛ تحديدًا، منتج MYH7 هو السلسلة الثقيلة لبيتا-ميوسين، بينما MYBPC3 يرمّز بروتين ربط الميوسين C.
2. إضافة لذلك، حُدِّد ١٤٠٠ متحول معروف بما لا يقل عن ٥٠ جينًا منفصلًا، شاملة TNNT2 (تروبونين T) وTNNI3 (تروبونين I) وMYL2 وMYL3 (سلاسل ميوسين خفيفة) وTPM1 (ألفا-تروبوميوسين) وACTC (أكتين).
3. متحولات بجينات ساركومير وغير ساركومير وجينات مرمِّزة لقرص Z حُدِّدت أيضًا بـHCM. متحولات جينَي PRKAG2 وLAMP2 وُجدت بأنماط ظاهرية تشابه HCM عن قرب لكن تُميَّز بمستويات بروتين مصلية وتنبيه بطيني مسبق. أمراض التخزين الليزوزومي كنقص alpha-galactosidase A (Fabry) قد تتظاهر أيضًا كـHCM وقد تمر دون كشف.

٣. اعتلال العضلة القلبية المقيِّد (الداء النشواني القلبي)

أشيع نوع من الداء النشواني القلبي ناجم عن متحولات بجين الترانستيريتين (TTR)، مسببة ترسبات نشوانية بالقلب. حين يُحدَّد داء نشواني بـTTR، يجب إرسال فحص جيني لتحديد النمط الوراثي، ويوصى بفحص تسلسلي لأقارب الدرجة الأولى.

٤. اعتلال العضلة القلبية اللانظمي المنشأ (ACM)

يُعرف سابقًا باعتلال العضلة القلبية البطيني الأيمن اللانظمي المنشأ (ARVC)، شذوذ أولي يؤدي لارتشاح ليفي شحمي بالعضلة القلبية، أساسًا البطين الأيمن. المظاهر السريرية تشمل خللًا وظيفيًّا بالبطين الأيمن ولانظميات بطينية مميتة. التشخيص يتطلب عادة سلسلة فحوصات: تخطيط قلب يُظهر شذوذات إعادة استقطاب وموجة إبسيلون، رنين أو مقطعي يُظهر ارتشاحًا ليفيًّا شحميًّا بالبطين الأيمن، وخزعة عضلية شغافية. غالبًا يوجد تاريخ عائلي إيجابي. التدبير يشمل زرع ICD لدى المرضى عالي الخطر. يُورَث ACM عادة سائد صبغي جسدي بنفاذ غير كامل (بمعظم الحالات). حُدِّدت ١٣ موقعًا صبغيًّا لـACM، مع متحولات مرتبطة بها محدَّدة بجينات نوعية بـ١١ من هذه المواقع، ١١ منها ترمّز خمسة بروتينات ديسموسومية (ديسموبلاكين، ديسموغلين، بلاكوفيلين-٢، ديسموكولين ٢، وبلاكوغلوبين) وستة بروتينات غير ديسموسومية.

٥. عدم الاكتناز البطيني الأيسر (LVNC)

شذوذ خلقي نادر نسبيًّا بالعضلة القلبية، مؤديًا لمظهر مبطّن (trabeculated) بتجويف البطين الأيسر. يتميز بعضلة قلبية إسفنجية ناتجة عن توقف بتشكّل شغاف عضلي. يُلاحَظ لدى أقل من ١٪ من البالغين. يُورَث أساسًا بنمط سائد صبغي جسدي، لكن يُلاحَظ أيضًا انتقال مرتبط بـX. متحولات بجينين ساركوميريين، MYH7 وMYBPC3، المتورطين أيضًا بـHCM، مسؤولان عن نحو ثلث حالات LVNC. الشكل المرتبط بـX من LVNC، متلازمة Barth، ناتج عن متحول بجين TAZ على الصبغي Xq28 المرمِّز لتافازين (TAZ)، بروتين ميتوكوندري.

اضطرابات جهاز التوصيل تؤدي لمظاهر سريرية معتبرة، أبرزها اللانظميات البطينية والموت القلبي المفاجئ.

١. متلازمة Brugada

وصفها أول مرة Josep وPedro Brugada عام ١٩٩٢. سريريًّا، قد تحدث لانظميات بطينية وموت قلبي مفاجئ، خصوصًا لدى الرجال متوسطي العمر. سمات تخطيط كهربائي مميزة تساعد بالتشخيص؛ ببعض الحالات، أدوية معينة كحاصرات قنوات الصوديوم ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، أو حالات إجهاد كالحمى، قد تكشف الشذوذ بتخطيط سطحي. تُورَث عادة سائد صبغي جسدي بنفاذ غير كامل. جين SCN5A بنحو ٣٠٠ متحول معروف هو الجين الأكثر ارتباطًا بمتلازمة Brugada، ويمثّل نحو ٢٥٪ من الحالات. فحص جيني إيجابي بمتلازمة Brugada يؤكد التشخيص السريري؛ نتيجة سلبية لا تستبعد التشخيص بالضرورة. فقط نحو ثلث الحالات المشخَّصة سريريًّا يُوجَد لديها سبب جيني رغم العدد الكبير من الجينات المرتبطة.

٢. التسرع البطيني المتعدد الأشكال الكاتيكولاميني (CPVT)

يتميز بلانظميات بطينية محرَّضة استجابةً للنشاط الودي، كالنشاط الفيزيائي أو الإجهاد الانفعالي. يُسبَّب أساسًا بمتحولات جين RYR2، الواقع بـ1q43، المرمِّز لمستقبلات الريانودين الوظيفية كناقلات كالسيوم. يُنقَل جين RYR2 بنمط سائد صبغي جسدي ويمثّل حتى ~٥٠٪ من الحالات.

٣. متلازمة QT الطويل (LQTS)

تضم طيفًا من الاضطرابات المتميزة سريريًّا بالإغماء والموت القلبي المفاجئ، مع شذوذات تخطيطية بفترة QT ومورفولوجيا موجة T. تُورَث عادة سائد صبغي جسدي؛ التوارث المتنحي، المُلاحَظ بنمطَي Jervell وLange-Nielsen ١ و٢، نادر. توجد نحو ١٥ نمطًا مختلفًا لـLQTS بحسب الجين المتورط. من هذه الجينات المعروفة، KCNQ1 (LQT1) وKCNH2 (LQT2) وSCN5A (LQT3) هي الأكثر تحديدًا وتمثّل نحو ٧٥٪ من الحالات. كل جين من الـ١٢ الجينات المتبقية يمثّل أقل من ١٪ من الحالات. سمة مميزة أن أصحاب LQT1 عادة أعلى خطرًا أثناء الجهد، بينما أصحاب نمط LQT3 أعلى خطرًا أثناء النوم. الأنماط الظاهرية المتنحية (Jervell وLange-Nielsen ١ و٢) ترتبط بفقدان سمع حسي عصبي ثنائي الجانب.

١. تدلي الصمام التاجي (MVP)

يشمل تنكّسًا مخاطيًّا بنسيج الصمام، مؤديًا لنسيج زائد وضعف بالصمام والجهاز تحت الصمامي. تدلي الصمام التاجي ينشأ أساسًا بسبب شذوذات بمصفوفة النسيج الضام للصمام نفسه. تدلي الصمام غير المتلازمي اضطراب شائع يبدو أن له مكونًا جينيًّا قويًّا، والشكل العائلي يُورَث غالبًا سائد صبغي جسدي بنفاذ متغيّر حسب الجنس والعمر. عام ٢٠١٥، حُدِّدت ثلاثة مواقع، 2q35 وd17p13 وd22q12، مرتبطة بـMVP.

يحدث MVP أيضًا بشكل مجهول السبب، ويترافق مع متلازمات صمامية أخرى كالصمام الأبهري ثنائي الشرف واضطرابات نسيج ضام كمتلازمة مارفان (MVP متلازمي)، تكوّن العظم الناقص، وEDS. بعض الأنماط الفرعية لـMVP لانظمية المنشأ أيضًا، وترتبط باعتلالات القنوات، مؤديةً لخطر الموت القلبي المفاجئ.

٢. مرض الصمام الأبهري

يُقسَم لنمطين: الصمام الأبهري ثنائي الشرف (BAV) والمرض الصمامي الأبهري ثلاثي الشرف التكلّسي. المرض الصمامي التكلّسي عادة مرض المسنين. يُعتقد أن BAV شذوذ خلقي بنمط انتقال سائد صبغي جسدي بنفاذ منخفض. انتشار BAV لدى أقارب الدرجة الأولى للمصابين بلغ حتى ٩٪. BAV موجود بـ٠.٢–٢٪ من السكان وعادة يُكتشف مبكرًا بالحياة ويترافق كثيرًا بمرض الأبهر. متحولات جين NOTCH1 على الصبغي 9q34.3 متورطة بتطور BAV. NOTCH1 بروتين عبر غشائي بنشاط تنظيمي نسخي حيوي ليس فقط لتطور الصمام الأبهري بل أيضًا لتكلّسه. متحولات بجين ACTA2 على الصبغي 10q23.3، المرمِّز للأكتين، ارتبطت أيضًا بـBAV، إضافة لجين GATA5 على الصبغي 20q13.33.