أولًا: المقدمة

يُعد المرض القلبي الوعائي (CVD) السبب الرئيسي للمراضة والوفيات في العالم الصناعي. ارتفع العبء العالمي للوفيات الناجمة عن CVD من 12.1 مليون حالة سنويًا عام 1990 إلى 18.6 مليون حالة سنويًا عام 2019. بلغ الانتشار العالمي السنوي للمرض القلبي الإقفاري والسكتة الدماغية عام 2019 نحو 197 و101 مليون حالة على التوالي، ومن المتوقع أن ترتفع هذه الأرقام مع بدء ارتفاع معدلات CVD المعدَّلة حسب العمر في بلدان كانت تشهد انخفاضًا سابقًا. في الولايات المتحدة، يُعد CVD القاتل الأول، إذ يمثل 36% من إجمالي الوفيات؛ يصاب نحو 660,000 أمريكي بنوبة قلبية جديدة (MI) سنويًا، ويموت 326,200 شخص بموت قلبي مفاجئ. متوسط عمر أول احتشاء عضلة قلبية هو 65.1 سنة للرجال و70.2 سنة للنساء. وتفيد مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها (CDC) بأن القضاء على جميع أشكال CVD سيرفع متوسط العمر المتوقع بمقدار 7 سنوات.

أ. العواقب الاقتصادية لـ CVD

قُدِّر العبء الاقتصادي لـ CVD والسكتة الدماغية في الولايات المتحدة بـ 316.6 مليار دولار خلال 2011–2012، ومن المتوقع أن يرتفع إلى 918 مليار دولار بحلول 2030. في عام 2010، كان CVD السبب الأول للاستشفاء، إذ ساهم في أكثر من 5.8 مليون حالة خروج من المستشفى و4.4 مليون زيارة لقسم الطوارئ.

ب. الوقاية من مرض الشريان التاجي (CAD)

يوضح الجدول 45.1 الأهداف المهمة للوقاية الثانوية لدى المرضى المصابين بمرض وعائي تاجي أو غير تاجي معروف. أهداف الوقاية الأولية مشابهة، لكن فعالية التدخل الطبي من حيث التكلفة ليست مواتية بنفس القدر في جميع الفئات السكانية.

ثانيًا: الأهمية السريرية لفرط شحميات الدم

يُعد فرط شحميات الدم عامل خطر تنبؤيًا مهمًا وقابلًا للتصحيح لمرض CAD. توجد علاقة قوية ومستقلة ومستمرة ومتدرجة بين مستوى الكوليسترول الكلي (TC) أو كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) وخطر أحداث CAD، وقد أُثبتت هذه العلاقة بوضوح لدى الرجال والنساء في جميع الفئات العمرية. أكثر من نصف البالغين الأمريكيين (105 مليون) لديهم مستوى TC أعلى من 200 mg/dL، ومن بينهم 37 مليونًا لديهم قيم أعلى من 240 mg/dL. بشكل عام، تؤدي زيادة LDL-C بنسبة 1% إلى زيادة خطر CAD بنسبة 2–3%.

أ. البروتينات الشحمية (Lipoproteins)

هي مركبات جزيئية كبيرة ضرورية لنقل الكوليسترول والشحوم الثلاثية (TGs) غير القابلة للذوبان داخل الدم. تحتوي على نواة شحمية مكوَّنة من TGs وكوليسترول مؤستَر وغير مؤستَر، محاطة بالفوسفوليبيدات وبروتينات متخصصة تُدعى الأبوليبوبروتينات. توجد ست فئات رئيسية من البروتينات الشحمية: الكيلوميكرونات، والبروتينات الشحمية منخفضة الكثافة جدًا (VLDL)، والبروتينات الشحمية متوسطة الكثافة (IDL)، وLDL، وHDL، والبروتين الشحمي(أ) [Lp(a)]. تُصنَّع الكيلوميكرونات في الأمعاء وترتبط بأبوليبوبروتينات متعددة، وبمجرد دخولها الدوران تُستقلَب إلى IDL. يبقى دورها التصلبي غير مؤكد، بينما يمثل LDL-C الشكل السائد للكوليسترول المُصلِّب لدى البشر.

ب. الأبوليبوبروتينات

ضرورية لبنية الشحوم وعملياتها الإنزيمية. يُعد أبوليبوبروتين A1 (apo A1) المكوِّن الرئيسي لـ HDL، بينما يُعد apo B الأبوليبوبروتين الرئيسي لبقية البروتينات الشحمية غير HDL. أبوليبوبروتين(أ) — الذي لا ينبغي الخلط بينه وبين apo A1 — هو بروتين سكري كبير مرتبط تساهميًا بـ apo B ليكوّن Lp(a). كما تُعد apo C وapo D وapo E أبوليبوبروتينات مهمة سريريًا أخرى.

ثالثًا: تجارب خفض الشحوم

يقلل العلاج الدوائي الحثيث الخافض للشحوم لدى الأشخاص بمستويات خطر متفاوتة من معدلات المراضة والوفيات المرتبطة بـ CAD ويزيد البقيا الإجمالية. رغم أن العلاقة بين فرط شحميات الدم وCAD أُثبتت مبكرًا، فإن إثبات العلاقة بين خفض الشحوم المصلية وخفض الوفيات بجميع أسبابها تطلّب تطوير مثبطات إنزيم 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل الإنزيم المساعد A (HMG-CoA) المعروفة بـ"الستاتينات". قدّمت تجارب عشوائية متعددة أدلة دامغة على فائدة الستاتينات في الوقاية الأولية والثانوية من الأحداث القلبية الوعائية.

أ. تجارب الستاتين في الوقاية الأولية

ب. تجارب الستاتين في الوقاية الثانوية

كما شملت تجارب الوقاية الثانوية الأخرى مقارنات لشدة العلاج بالستاتين (مثل TNT وPROVE-IT وIDEAL)، والتي أكدت جميعها فائدة إضافية للخفض الأكثر حدة لـ LDL-C.

ج. العلاجات غير الستاتينية والتجارب الرئيسية

1. تجارب الفايبرات

أظهرت تجربة VA-HIT (1999) انخفاضًا في الاحتشاء المميت وغير المميت مع جيمفيبروزيل لدى رجال مصابين بـCAD ومستوى HDL منخفض (بمتوسط 32 mg/dL)، بينما لم تُظهر تجربة FIELD (2005) انخفاضًا ملحوظًا في النقطة النهائية الأولية لدى مرضى السكري. لم تُظهر تجربة ACCORD Lipid (2010) فائدة إضافية لإضافة فينوفيبرات إلى الستاتين، باستثناء اتجاه نحو الفائدة في فئة فرعية ذات خلل شحمي واضح (HDL منخفض وTG مرتفع). وأخيرًا، لم تُظهر تجربة PROMINENT (2022) — التي عشوائيت 10,497 مريض سكري (TG 200–499 mg/dL، HDL-C <40 mg/dL) لبيمافيبرات مقابل دواء وهمي — أي فرق في الوفيات القلبية الوعائية أو الاحتشاء أو السكتة رغم خفض TG بنسبة 31%.

2. تجارب النياسين

لم تُظهر تجربة AIM-HIGH (2011) فرقًا في النقطة النهائية المركّبة بإضافة نياسين ممتد التحرر إلى مرضى مُعالَجين أمثليًا بالستاتين (16.4% مقابل 16.2%)، وأُوقفت مبكرًا بـ18 شهرًا. كذلك لم تُظهر HPS2-THRIVE (25,673 مريضًا عالي الخطورة) فرقًا في الأحداث الوعائية الكبرى رغم تحسّن الملامح الشحمية، مع زيادة سوء ضبط السكري في مجموعة العلاج.

3. مثبطات امتصاص الكوليسترول

IMPROVE-IT (2015) — قارنت إضافة إيزيتيميب إلى سيمفاستاتين مقابل سيمفاستاتين وحده لدى 18,144 مريضًا بعد ACS حديث. حقّقت مجموعة الجمع LDL وسيطًا 53.7 mg/dL مقابل 69.5 mg/dL في مجموعة سيمفاستاتين وحده، مع انخفاض نسبي 6.4% وانخفاض مطلق 2% في النقطة النهائية الأولية — أول دليل على أن خفض LDL الأكثر حدة بدواء غير ستاتيني يقلل خطر تكرار CVD.

4. مثبطات CETP

رغم قدرة هذه الفئة الدوائية على رفع HDL بأكثر من 50% وخفض LDL بأكثر من 20% في الدراسات قبل السريرية، أظهرت التجارب السريرية غياب الفائدة أو ضررًا محتملًا. في ILLUMINATE، ارتبط تورسيترابيب بزيادة الأحداث القلبية الوعائية بنسبة 25% والوفيات بنسبة 50% رغم خفض LDL بنسبة 25% ورفع HDL بنسبة 72%، ويُعتقد أن السبب ارتفاع ضغط الدم كأثر جانبي غير مقصود. أُوقفت دراستا DAL-OUTCOMES (15,871 مريضًا) وACCELERATE (12,000 مريض) لغياب الفعالية. أظهرت تجربة REVEAL (30,449 مريضًا) لاحقًا انخفاضًا في معدل الأحداث التاجية بإضافة أناسيترابيب إلى علاج ستاتيني عالي الشدة، دون تأثير على الوفيات.

5. مثبطات PCSK-9

PCSK-9 هو إنزيم بروتيني يعزز ارتباط مستقبلات LDL وتفكيكها داخل الخلية؛ يؤدي تثبيطه إلى زيادة مستقبلات LDL على الغشاء الخلوي وزيادة امتصاص LDL، مما يخفض LDL-C المصلي. قيّمت تجربتا FOURIER (2017) وODYSSEY OUTCOMES (2018) إيفولوكومب وأليروكومب على التوالي لدى مرضى CVD عالي الخطورة على خلفية علاج ستاتيني، وأظهرتا انخفاضًا في LDL-C بنسبة ~60%، مع انخفاض الأحداث القلبية الوعائية الكبرى من 11.3% إلى 9.8% (HR 0.85) في FOURIER، ومن 11.1% إلى 9.5% (HR 0.85) في ODYSSEY OUTCOMES، وبلوغ مستويات LDL-C بين 30–50 mg/dL خلال سنة واحدة.

6. أحماض أوميغا-3 الدهنية

JELIS (2007) — قيّمت إضافة EPA إلى علاج ستاتيني منخفض الجرعة لدى مرضى فرط كوليسترول، وأظهرت انخفاضًا في النقطة النهائية الأولية (2.8% مقابل 3.5%) مدفوعًا أساسًا بانخفاض الذبحة غير المستقرة. لاحقًا، درست REDUCE-IT (2019) إيكوسابنت إيثيل (إستر إيثيلي لـ EPA) لدى مرضى عالي الخطورة على خلفية ستاتين (LDL-C 41–100 mg/dL، TG 135–499 mg/dL)، وأظهرت بعد متابعة وسيطة 4.9 سنوات انخفاضًا في النقطة النهائية المركّبة (HR 0.75) بمعدلات أحداث 22% في الدواء الوهمي مقابل 17% في مجموعة العلاج. أثارت طبيعة الدواء الوهمي (زيت معدني) تساؤلات حول حياديته، وجاءت نتائج STRENGTH (2020) السلبية — التي درست تركيبة كربوكسيلية من EPA وDHA — لتعمّق الجدل حول فائدة أوميغا-3 في الوقاية القلبية الوعائية.

7. علاجات مستحدثة أخرى

حمض البمبيدويك (Bempedoic acid) — دواء أولي صغير الجزيء يُفعَّل بواسطة إنزيم يُعبَّر عنه في الكبد وليس في العضلات، ويثبط إنزيم ATP سيترات لياز الذي يسبق HMG-CoA ريدكتاز في مسار تخليق الكوليسترول. أظهرت تجربتا CLEAR Serenity وCLEAR Tranquility انخفاض LDL-C بنسبة 15–18% بجرعة 180 mg يوميًا، وانخفاضًا بنسبة 38% عند الجمع مع إيزيتيميب 10 mg. اعتمدت إدارة الغذاء والدواء (FDA) عام 2020 التركيبة الثابتة من حمض البمبيدويك والإيزيتيميب، وأظهرت تجربة CLEAR Outcomes لاحقًا فائدة في خفض الأحداث القلبية الوعائية الكبرى لدى المرضى غير المتحملين للستاتين.

إنكليسيران (Inclisiran) — RNA مداخل صغير (siRNA) يثبط ترجمة الرنا المرسال المُشفِّر لـ PCSK-9. بعد نشر تجارب ORION عام 2021، اعتُمد في الولايات المتحدة لفرط كوليسترول الدم العائلي الوراثي المتغاير أو كعلاج مساعد للوقاية الثانوية. شملت ORION-9 (2020) 482 مريضًا وأظهرت انخفاض LDL-C بنسبة 40%، بينما شملت ORION-10 وORION-11 أكثر من 1,500 مريض لكل منهما وأظهرتا انخفاضًا بنسبة ~50%. يُعطى الدواء مرتين سنويًا فقط، وهو ميزة كبرى، لكن بيانات النتائج القلبية الوعائية وفعالية التكلفة ما زالت قيد الدراسة عبر تجربتي ORION-4 وVICTORION-2P.

إيفيناكوماب (Evinacumab) — جسم مضاد وحيد النسيلة بشري يثبط بروتين ANGPTL3 شبيه الأنجيوبويتين، معتمد من FDA عام 2021 لخفض LDL-C لدى المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل الزيجوت (فوق 12 سنة) بالمشاركة مع الستاتينات. يمنع إيفيناكوماب تثبيط ANGPTL3 لليبوبروتين ليباز، فيسمح بمعالجة أكبر وتصفية جسيمات VLDL. في تجربة ELIPSE HoFH، انخفض متوسط LDL-C من 255 إلى 135 mg/dL.

د. التحليلات التلوية الكبرى

رابعًا: إدارة الشحوم

تخلّت إرشادات ACC/AHA لعام 2013 عن استخدام مستويات هدف علاجية لـ LDL-C في توجيه العلاج للوقاية الأولية أو الثانوية من CVD، واستمرت إرشادات ACC/AHA لعام 2018 ووثيقة الإجماع الخبير لـACC لعام 2022 حول العلاجات غير الستاتينية على هذا النهج، إذ تُوصى شدة مختلفة من الستاتين حسب فئة المريض، وتُضاف العلاجات غير الستاتينية للمرضى عالي الخطورة إذا بقي LDL-C فوق عتبة معينة بعد الستاتين. وتجدر الإشارة إلى أن الجمعية الأوروبية لأمراض القلب (ESC) والجمعية الكندية لأمراض القلب وجمعية الشحوم الوطنية وجمعية تصلب الشرايين الدولية ما زالت توصي بأهداف علاجية لـ LDL وغير HDL، مع توصية إرشادات ESC 2019 بهدف LDL-C <55 mg/dL لدى مرضى الوقاية الثانوية.

أ. إرشادات ACC/AHA لعام 2018

• يُوصى بلوحة شحوم (صائمة أو غير صائمة) كل 5 سنوات لجميع البالغين من عمر 20 سنة فأكثر دون تاريخ CAD أو مرض تصلبي آخر. إذا كانت اللوحة غير صائمة وTG >400 mg/dL، تُوصى لوحة شحوم صائمة (8 ساعات) للمتابعة.
• لدى البالغين 40–75 سنة غير المعالَجين بستاتين، دون سكري أو ASCVD سابق، وLDL-C <190 mg/dL، يُحسب خطر ASCVD المقدَّر لـ10 سنوات باستخدام معادلة الأتراب المجمّعة (PCE): <5% خطر منخفض، 5–7.5% خطر حدّي، 7.5–20% خطر متوسط، >20% خطر عالٍ. ينبغي نقاش سريري مشترك حول المخاطر والفوائد والتكلفة وتفضيلات المريض قبل بدء العلاج بالستاتين.
• يُنظر في قياس Lp(a) لدى من لديهم تاريخ عائلي لـCVD مبكر أو تاريخ شخصي لـCVD دون عوامل خطر رئيسية؛ يُعد Lp(a) >50 mg/dL عامل خطر معزِّزًا لدى الرجال، أو لدى النساء المصابات أيضًا بفرط كوليسترول.
• عادات نمط الحياة الصحي للقلب هي أساس الوقاية من ASCVD. المرضى ذوو خطر 10 سنوات <5% (منخفض) ينبغي التركيز لديهم على علاجات نمط الحياة.
• يجب أن يتلقى مرضى ASCVD السريري علاجًا ستاتينيًا عالي الشدة (يخفض LDL-C بأكثر من 50%)، مقارنة بمعتدل الشدة (30–50%) ومنخفض الشدة (<30%).
• المرضى عالو الخطورة جدًا يشملون من لديهم أحداث ASCVD متعددة أو حدث واحد مع حالات عالية الخطورة متعددة؛ في هؤلاء، إذا بقي LDL-C >70 mg/dL رغم العلاج عالي الشدة، يُنظر في إضافة إيزيتيميب، وإذا بقي مرتفعًا رغم الستاتين والإيزيتيميب، يُنظر في إضافة مثبط PCSK-9.

فئات مرشحة للعلاج بالستاتين

• مرضى ASCVD السريري: ستاتين عالي الشدة، إلا في عمر >75 سنة أو عدم تحمّل الجرعة العالية (يُستخدم عندها معتدل الشدة).
• مرضى LDL ≥190 mg/dL: ستاتين عالي الشدة مباشرة دون حساب خطر 10 سنوات.
• مرضى السكري (نوع 1 أو 2)، عمر 40–75، LDL 70–189 mg/dL: ستاتين معتدل الشدة دون حساب الخطر؛ يُستخدم عالي الشدة إذا وُجدت عوامل خطر متعددة أو العمر 50–75 سنة.
• عمر 40–75، دون سكري أو ASCVD، LDL 70–189 mg/dL، خطر 10 سنوات ≥7.5%: معتدل الشدة للخطر المتوسط (7.5–20%)، وعالي الشدة للخطر العالي (>20%).
• خطر حدّي (5–7.5%) مع معزِّزات خطر: قد يستفيدون من العلاج بالستاتين. تشمل معزِّزات الخطر: تاريخ عائلي لـASCVD مبكر، متلازمة استقلابية، LDL-C مستمر >160 mg/dL، TG >175 mg/dL، مرض كلوي مزمن، إياس مبكر (<40 سنة)، تاريخ تسمم حملي، أمراض التهابية مزمنة (فيروس نقص المناعة، التهاب مفاصل روماتويدي، صدفية)، فئات عرقية عالية الخطورة (مثل جنوب آسيا)، hsCRP >2.0 mg/dL، مؤشر الكاحل-العضد <0.9، أو ارتفاع Lp(a).
• الخطر المتوسط مع قرار غير مؤكد: يُنظر في درجة كالسيوم الشريان التاجي (CAC): CAC صفر → إعادة تصنيف الخطر للأسفل ويمكن عدم البدء بالستاتين؛ CAC 1–99 → يفضَّل البدء؛ CAC >100 → يُوصى ببدء الستاتين.

ب. أنواع العلاج

1. تعديلات نمط الحياة العلاجية (TLC)

تشمل زيادة النشاط البدني، والحفاظ على الوزن المثالي، وحمية تركّز على الخضار والفاكهة والحبوب الكاملة ومصادر البروتين الخفيفة (السمك، الألبان قليلة الدسم، الدواجن قليلة الدسم، المكسرات)، وتحد من السكريات المضافة والحلويات واللحوم الحمراء. ينبغي تقليل الأحماض الدهنية غير المشبعة المتحولة (trans) إلى الحد الأدنى لأنها ترفع LDL-C وتخفض HDL-C. لمعظم المرضى، يُعد تقليل الدهون المشبعة أهم من إجمالي الدهون؛ ولمرضى المتلازمة الاستقلابية، قد تكون نسبة دهون 30–35% مثلى. الحميات عالية الكربوهيدرات قد تزيد سوء فرط الشحوم الثلاثية لدى هؤلاء. ينبغي أن تكون معظم الكربوهيدرات من مصادر غنية بالكربوهيدرات المعقدة (الحبوب الكاملة، الفاكهة، الخضار). يخفض تناول 5–10 غ/يوم من الألياف اللزجة LDL-C بنحو 5%، ويخفض استخدام ستانولات وسترولات النبات (2–3 غ/يوم) 6–15% إضافية. يمكن أن تحقق TLC انخفاضًا يقارب 30% في LDL-C لدى الأشخاص شديدي الالتزام، وينبغي أن تشكّل حجر الأساس لكل نشاط وقائي. قد تظهر فوائد خفض LDL-C خلال 6–12 شهرًا. ينبغي قياس LDL-C بعد 6 أسابيع من بدء الحمية المثلى، وإذا لم تتحقق الأهداف، يُنظر في تكثيف TLC واستخدام ستيرولات/ستانولات النبات، والإحالة لأخصائي تغذية. إذا لم يتحقق الضبط الكافي بعد 3 أشهر من TLC، ينبغي النظر في العلاج الدوائي.

2. العلاج الدوائي

الكفاءة العالية للستاتينات في خفض LDL-C وفوائدها المؤكدة على الوفيات تجعلها الخيار الأول لعلاج معظم أشكال فرط شحميات الدم.

الستاتينات — الفعالية والآثار الجانبية

تشمل هذه الفئة سبعة أدوية: لوفاستاتين، سيمفاستاتين، برافاستاتين، فلوفاستاتين، أتورفاستاتين، بيتافاستاتين، وروزوفاستاتين. تخفض الستاتينات TC بنسبة 15–60% وLDL-C بنسبة 18–55%، وترفع HDL-C بنسبة 5–15%، مع خفض TG بنسبة 7–30% وتأثير ضئيل على apo A1 وapo A2 وLp(a). تُعد الستاتينات آمنة جدًا لكنها مضاد استطباب مطلق في الحمل. الآثار الشائعة خفيفة هضمية (غثيان، ألم بطني، إسهال، إمساك، انتفاخ)، إضافة إلى صداع وتعب وحكة وألم عضلي، ونادرًا ما تستدعي إيقاف العلاج.

• اختبارات وظائف الكبد: ارتفاعات خفيفة عابرة في إنزيمات الكبد شائعة مع جميع الستاتينات؛ الارتفاع الملحوظ نادر. لا توصي ACC/AHA بالمراقبة الروتينية لإنزيمات الكبد؛ إذا فُحصت لأعراض أو قلق سريري وارتفعت الترانساميناز أكثر من 3 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي، يمكن إيقاف الستاتين مؤقتًا (تعود المستويات للطبيعي عادة خلال أسبوعين) ثم إعادة المحاولة بجرعة أقل أو دواء آخر.
• الأعراض العضلية المرتبطة بالستاتين (SAMS): طيف من الألم العضلي الشائع (5–10% في الدراسات الرصدية، CK طبيعي) إلى التهاب العضلات والانحلال العضلي واعتلال العضل المناعي الذاتي الأندر. قد يظهر في أي وقت خلال العلاج، ويزول عادة بإيقاف الدواء. يُعتقد أن تثبيط الستاتين لإنزيم CoQ10 الميتوكوندري قد يساهم في الألم العضلي. يزداد الخطر لدى كبار السن، ومنخفضي مؤشر كتلة الجسم، ومرضى الفشل الكلوي المزمن، وحول فترة الجراحة، ومستخدمي أدوية متعددة. الوفاة بانحلال عضلي ناجم عن الستاتين نادرة جدًا (1.5 وفاة لكل 10 ملايين وصفة).
• التفاعلات الدوائية: تزيد أدوية مثل الإريثرومايسين، جيمفيبروزيل، مضادات الفطريات الآزولية، سيميتيدين، ميثوتريكسات، أو سيكلوسبورين خطر ارتفاع CK والتهاب العضلات عند الجمع مع بعض الستاتينات. برافاستاتين وفلوفاستاتين أكثر أمانًا في التداخلات لأنهما لا يُستقلَبان عبر مسار السيتوكروم P450 3A4. أوصت FDA بعدم وصف سيمفاستاتين بجرعة 80 mg إلا للمرضى الذين تحملوها بأمان لأكثر من 12 شهرًا، وبعدم تجاوز 10 mg يوميًا عند الجمع مع أميودارون أو ديلتيازيم أو فيراباميل، و20 mg مع أملوديبين أو رانولازين.

العلاجات غير الستاتينية

مثبطات امتصاص الكوليسترول (إيزيتيميب): تخفض امتصاص الكوليسترول المعوي بنسبة 23–50% وLDL المصلي بنسبة 14–20% عند الجمع مع ستاتين. أظهرت دراسة SHARP خفض الخطر التصلبي الكبير بنسبة 17% لدى مرضى الكلى المزمنة بالجمع بين سيمفاستاتين وإيزيتيميب.

مثبطات PCSK-9: تُستخدم بعد إضافتها لعلاج ستاتيني بأقصى جرعة متحملة، تُعطى تحت الجلد كل 2–4 أسابيع. أكثر الآثار الجانبية شيوعًا تفاعلات فرط الحساسية أو موضع الحقن. قد تكون فعالية التكلفة مصدر قلق (نسبة تكلفة-فعالية تدريجية من 141,700 إلى 450,000 دولار لكل سنة حياة معدَّلة بالجودة QALY بأسعار منتصف 2018).

النياسين: يؤثر إيجابيًا على جميع المعايير الشحمية، وهو من الأدوية القليلة التي تخفض Lp(a) بشكل ملحوظ (حتى 30%)، لكن الالتزام ضعيف بسبب الآثار الجانبية المتكررة (احمرار الوجه، الحكة، اضطراب هضمي، عدم تحمل الغلوكوز، فرط حمض اليوريك). لا توصي به حاليًا ACC أو AHA كإضافة لعلاج الستاتين لخفض LDL-C.

الفايبرات: فعالة في خفض TG بنسبة 20–50% ورفع HDL بنسبة 10–20%، عبر تفعيل عامل النسخ النووي PPARα. لا توجد دراسات تُظهر انخفاض الأحداث السريرية مع جمعها بالستاتين لعلاج الخلل الشحمي المختلط، وتزيد خطر الاعتلال العضلي خصوصًا مع جيمفيبروزيل. مع ذلك، تخفض خطر التهاب البنكرياس لدى مرضى TG >1000 mg/dL وينبغي النظر فيها.

3. اختيار الدواء والعلاج المركّب

تتبع معظم الستاتينات نمط استجابة جرعة-استجابة لوغاريتمي خطي، إذ يرتبط كل مضاعفة للجرعة بانخفاض إضافي 7% في LDL-C، وتزداد الآثار الجانبية أيضًا مع الجرعات الأعلى. الجمع بين ستاتين وإيزيتيميب آمن وفعّال جدًا، ومتاح بصيغة جنيسة تجعله الخيار الأول المساعد غير الستاتيني. الجمع بين ستاتين ومثبط PCSK-9 فعّال جدًا (خفض ~60%) مع آثار جانبية قليلة، ومعتمد لمرضى فرط الكوليسترول المتبقي مع ASCVD معروف أو فرط كوليسترول عائلي متغاير أو متماثل الزيجوت. الجمع مع عازلات الحمض الصفراوي مفيد نظريًا (قد يخفض LDL حتى 70% في بعض المرضى) لكن الالتزام ضعيف بسبب الآثار الهضمية، ويوجد تأثير سقفي دون فائدة إضافية بزيادة الجرعة. الجمع مع النياسين يزيد خطر السمية الكبدية (يمكن تقليله بالنياسين ممتد التحرر). الجمع مع الفايبرات — خصوصًا جيمفيبروزيل — يزيد خطر الاعتلال العضلي.

خامسًا: علاج اضطرابات الشحوم النوعية

أ. ارتفاع LDL-C الشديد جدًا

ينتج عادة عن اضطرابات وراثية في استقلاب البروتينات الشحمية، ويحمل خطرًا عاليًا لتصلب شرايين مبكر. ينبغي استبعاد قصور الدرقية والمتلازمة الكلوية كأسباب ثانوية. تُضاف عادة إيزيتيميب مع عامل ثالث (عازل حمض صفراوي، حمض بمبيدويك، نياسين). ينبغي بدء العلاج مبكرًا وفحص أفراد العائلة. يعاني مرضى فرط كوليسترول الدم العائلي المتماثل الزيجوت من نقص مستقبلات LDL، وقد لا تكفي التدابير التقليدية؛ يُعالَجون بإيفيناكوماب أو الفصادة (LDL apheresis) في مراكز متخصصة فقط.

ب. ارتفاع الشحوم الثلاثية

لأسباب متعددة قد تتزامن. فرط الشحوم الثلاثية المعتدل (175–499 mg/dL) والشديد (>500 mg/dL) ينتجان عن ارتفاع VLDL، ويُعتقد أن فائض الكيلوميكرونات في الحالة الشديدة مسؤول عن زيادة خطر التهاب البنكرياس المرتبط بها. الارتفاعات الخفيفة سببها البدانة والخمول والتدخين والكحول والحميات عالية الكربوهيدرات، وتُعالَج بتعديل نمط الحياة الصارم (دهون <15% من السعرات). في الحالات الشديدة، يُنظر في استبدال الأحماض الدهنية متوسطة السلسلة مع تجنب الكربوهيدرات العالية، وإحالة لأخصائي تغذية. الأسباب الثانوية تشمل السكري والفشل الكلوي وداء كوشينغ والمتلازمة الكلوية وأدوية (مثبطات البروتياز، الستيرويدات القشرية، الريتينويدات، حاصرات بيتا، الإستروجينات الفموية).

ج. انخفاض HDL-C

غالبًا ما يترافق مع ارتفاع طفيف إلى معتدل في TG، وهو عامل خطر مستقل موثَّق وبائيًا لـCVD. رغم أبحاث مكثفة، لا يوجد دليل قاطع على أن رفع HDL-C المصلي علاجيًا يقلل معدلات CVD. الخطوة الأولى تعديل نمط الحياة (حمية عالية الكربوهيدرات، خمول، بدانة، تدخين) والأدوية (البروجستينات، الستيرويدات البنائية)، ثم حساب خطر 10 سنوات ومعالجة LDL-C بستاتين عند الحاجة.

د. الخلل الشحمي السكري

يزيد خطر الأحداث القلبية الوعائية ويرتبط بنتائج أسوأ بعد ظهور CAD. يزيد السكري جسيمات LDL الصغيرة الكثيفة، ويترافق غالبًا مع TG مرتفع وHDL منخفض، مما يخلق تباينًا بين LDL المقدَّر ومستويات غير HDL أو نسبة TC/HDL — وهي مؤشرات أفضل للخطر في هذه الفئة. جميع مرضى السكري ينبغي النظر في علاجهم بستاتين وTLC، مع أهداف ثانوية لتحسين غير HDL-C ونسبة TC/HDL-C وعلاج ارتفاع TG.

سادسًا: الخلاصة

رسّخت التجارب السريرية من التسعينيات وحتى الألفينات في الوقاية الأولية والثانوية مكانة الستاتينات كحجر الأساس في إدارة فرط كوليسترول الدم. شهد العقد الأخير ظهور مساعدات عديدة للستاتين — إيزيتيميب، حمض البمبيدويك، مثبطات PCSK-9، إنكليسيران، وإيفيناكوماب — مما يستدعي من الأطباء المتخصصين في الوقاية القلبية الوعائية إيلاء اهتمام دقيق لتصميم الدراسات واختيار المرضى وتحليل النتائج، إضافة إلى فعالية التكلفة وإمكانية الوصول للدواء وأهداف المريض الصحية الخاصة.