الداء النشواني القلبي

I المقدمة

1. الداء النشواني القلبي، أو الداء النشواني على مستوى القلب (CA)، هو اعتلال عضلة قلب تسربي مُقيِّد ناجم عن ترسّب ليفات نشوانية سيئة الطي ضمن الحيز خارج الخلوي لعضلة القلب. وتُناقَش اعتلالات عضلة القلب التسربية الأخرى والفيزيولوجيا المُقيِّدة كنمط فرعي من قصور القلب مع الكسر القذفي المحفوظ (HFpEF) في مكان آخر.
2. يمكن أن يحدث CA بمعزل أو كأحد تظاهرات اضطراب جهازي. وللليفات النشوانية مظهر مُميِّز من الانكسار الضوئي المزدوج "الأخضر التفاحي" بعد التلوين بصباغ أحمر الكونغو ورؤيته تحت الضوء المستقطب. ورغم وجود أنماط عديدة مختلفة من الداء النشواني، يُشكّل نمطان أكثر من 95% من جميع حالات CA: الداء النشواني بالسلاسل الخفيفة للغلوبولين المناعي (AL) والداء النشواني بالترانسثيريتين (ATTR). قد يتشابه التظاهر السريري لكليهما، لكن العلاجات تختلف اختلافاً كبيراً، مما يجعل دقة التشخيص أمراً حاسماً. إضافة إلى ذلك، ينقسم الداء النشواني ATTR إلى نمط بري أو طافر.
3. كان يُنظَر إلى CA تاريخياً كمرض مترقٍّ ذي اعتلال ووفاة غير قابلَين للعكس وتدهور في نوعية الحياة. غير أنه في السنوات الأخيرة، طُوِّرت علاجات موجَّهة أحدث غيّرت بشكل كبير التاريخ الطبيعي لكل من اعتلال عضلة القلب بالترانسثيريتين النشواني (ATTR-CM) والداء النشواني القلبي بالسلاسل الخفيفة (AL-CA)، مما يجعل التشخيص المبكر والدقيق أمراً بالغ الأهمية. فالعلاجات أكثر فائدة في معالجة المرض المبكر؛ لذا يلزم مؤشر شك مرتفع وعتبة منخفضة للتقييم لتجنّب التشخيص المتأخر.

II الوبائيات والتاريخ الطبيعي للأنماط الفرعية الأشيع

يتزايد الانتشار المُقدَّر لـATTR-CM مع توسّع تقنيات التشخيص غير الباضعة الدقيقة. غير أن AL-CA يبقى مرضاً نادراً بحدوث سنوي يقارب 5000 إلى 7000 مريض في الولايات المتحدة. يختلف التاريخ الطبيعي لـCA حسب النمط الفرعي، لكن الإصابة القلبية مصدر رئيسي للاعتلال والوفاة. ومن المتوقع أن يتبدل متوسط البقيا بشكل كبير مع العلاجات الناشئة لكل من ATTR-CM وAL-CA.

أ. الداء النشواني بالترانسثيريتين

1. الترانسثيريتين (البريألبومين) بروتين رباعي البنية مؤلف من أربع وحدات أحادية متطابقة، يعمل على نقل الثيروكسين والريتينول، وتنتجه الكبد، والضفيرة المشيمية للسائل الدماغي الشوكي، والشبكية للجسم الزجاجي للعين. وبسبب استعداد معين (طفرات جسمية سائدة أو الشيخوخة)، تنفصل الرباعيات الغنية بالصفائح البيتا المستقرة عادةً إلى وحدات أحادية تسيء الطي بعدها وتتكدس وتترسّب في الأنسجة (عضلة القلب، الأعصاب، الأنسجة الرخوة) كليفات نشوانية. والنمطان الفرعيان للداء النشواني ATTR هما الطافر والبري.
2. الطافر (ATTRv): يوجد أكثر من 150 طفرة معروفة، تنجم دائماً تقريباً عن طفرة نوعية النوكليوتيد الواحد وتُورَّث بنمط جسمي سائد. تتفاوت الوبائيات والنمط الظاهري والسير السريري تفاوتاً واسعاً حسب كل طفرة نوعية، ولانتشار طفرات معينة تباين جغرافي. فهناك طفرات تتظاهر باعتلال عصبي غالب، وأخرى باعتلال عضلة قلب، ومعظمها بنمط ظاهري مختلط. ويُقدَّر متوسط البقيا بـ8 إلى 10 سنوات لدى مصابي ATTRv ذوي الاعتلال العصبي، مقابل 2.5 إلى 3.6 سنوات لدى ذوي الإصابة القلبية. وتُوجَد أنظمة التدريج الشائعة الاستخدام في الجدول 9.1، وقد طُوِّرت في حقبة ما قبل العلاج لـATTR-CA.

   الجدول 9.1 — أنظمة التصنيف الإنذاري المُثبَتة للداء النشواني ATTR

   نظام الدرجة	العتبات	المرحلة I: كلا الواسمين ضمن المجال الطبيعي	المرحلة II: أحد الواسمين فوق العتبة	المرحلة III: كلا الواسمين غير طبيعي
   درجة NA' (ATTR-CM)	NT-proBNP >3000 ng/L، eGFR >45 mL/min/1.73m²	متوسط البقيا: 69.2 شهراً	متوسط البقيا: 46.7 شهراً	متوسط البقيا: 24.1 شهراً. مُصنَّفة حسب النمط الفرعي: ATTR wt 32.7 شهراً، ATTRv V122I 17.7 شهراً
   نظام تصنيف Mayo Clinic لـATTRwt-CM	التروبونين T (>0.05 ng/mL)، وNT-proBNP >3000 pg/mL	البقيا الإجمالية لـ4 سنوات: 57%	البقيا الإجمالية لـ4 سنوات: 42%	البقيا الإجمالية لـ4 سنوات: 18%

   eGFR: معدل الترشيح الكبيبي المُقدَّر؛ NT-proBNP: الببتيد الدرّاق الصوديومي من نمط B الطرف الأميني.

   1. Val122Ile (p.V142I) أشيع طفرة TTR في الولايات المتحدة ولدى الأشخاص من أصول أفريقية غربية وكاريبية أفريقية (V122I أو p.V1421).
      1. انتشار الأليل 3% إلى 4% لدى الحاملين متغايري الزيجوت في السكان الأمريكيين الأفارقة
      2. زمن التشخيص والتظاهر السريري مماثلان لـATTR البري (ATTRwt)، بمتوسط عمر تشخيص مُبلَّغ عنه 69 سنة
      3. اعتلال عضلة القلب بشكل رئيسي، لكن يمكن أن يوجد اعتلال عصبي لدى بعض المرضى
      4. متوسط البقيا دون علاج 2.5 سنة من زمن التشخيص لطفرة V122I. وقد أظهرت هذه الطفرة بقيا منخفضة في بعض الأتراب مقارنة بمرضى ATTRwt
   2. طفرة Val30Met (p.V50M) (السويد وجنوب أوروبا، اليابان)، نمط ظاهري عصبي غالب
      1. البدء المبكر (<50 سنة) وبائي في مناطق من البرتغال والبرازيل مع اعتلال عصبي غالب
      2. البدء المتأخر (>50 سنة) يحدث بشكل أكثر تفرّقاً وأكثر احتمالاً لوجود تظاهرات قلبية مرافقة
   3. Thr60Ala (p.T80A) يُشاهَد لدى ذوي الأصول الإيرلندية.
      1. يتظاهر بنمط ظاهري مختلط، غالباً باعتلال عضلة قلب
      2. حصار أذيني بطيني (AV) شائع
      3. متوسط عمر التشخيص في العقدين الخامس والسادس
   4. ATTRwt: عُرف سابقاً بـCA "الشيخوخي". يحدث تفرّقياً لدى أفراد عادةً فوق سن 60، بمتوسط عمر تشخيص 75 سنة، ويصيب بشكل رئيسي الذكور البيض رغم إدراك أن الإناث قد يكنَّ ناقصات التشخيص. لا توجد طفرة في جين الترانسثيريتين؛ لذا فإن البروتين الرباعي طبيعي. ورغم عدم الوضوح الكامل، يمكن أن يؤدي الإجهاد التأكسدي مع الشيخوخة إلى انفصال الرباعيات وسوء الطي وتكدّس الترانسثيريتين النشواني في الأنسجة. وهذا هو النمط الأشيع لاعتلال عضلة القلب ATTR.
      1. وُرِد ذكره في دراسات متعددة لدى 5% إلى 17% من مرضى HFpEF، وحتى 16% من المرضى فوق 65 عاماً المُحالين للاستبدال عبر القسطرة للصمام الأبهري (TAVR)، و5% من ذوي اعتلال عضلة القلب الضخامي غير الانسدادي المفترض
      2. هو غالباً مرض كبار السن لكنه شُخِّص، في مناسبات نادرة، لدى مرضى دون 60 عاماً
      3. متوسط بقيا دون علاج 3.6 سنوات من زمن التشخيص. في تراب بريطاني، كان متوسط البقيا 46.3 شهراً لمن شُخِّصوا قبل 2012 و60.2 شهراً لمن شُخِّصوا بعد 2012

ب. الداء النشواني بالسلاسل الخفيفة

ينجم عن تكاثر نسيلي غير طبيعي للخلايا البلازمية، مسبِّباً إنتاج سلاسل خفيفة وحيدة النسيلة كابا أو لامدا تترسّب بعدها في الأنسجة (عضلة القلب، الكليتان، الكبد، السبيل الهضمي، الأعصاب، الأنسجة الرخوة). في AL-CA غير المعالَج المتظاهر بقصور قلب، متوسط البقيا أقل من سنة واحدة. ومتوسط البقيا الإجمالية من التشخيص يتطور مع فعالية العلاج الكيميائي والاستخدام الموجَّه لزرع الخلايا الجذعية. ومن الجدير بالذكر أن السلاسل الخفيفة الحرة المُتدفِّقة (FLC) وتكدسات البروتين غير الليفي النشواني يمكن أن تسبب سمية عضوية مباشرة.

1. يتظاهر عادةً في العقدين الخامس إلى السابع من العمر، رغم إمكان تظاهره في أي عمر فوق 30 سنة
2. يُقدَّر الانتشار الحالي في الولايات المتحدة بـ12000 مريض بمتوسط عمر تشخيص 63 سنة، 55% منهم ذكور، مع نحو 5000 حالة جديدة سنوياً
3. 15% من مرضى الورم النقوي المتعدد المشخَّصين حديثاً يُشخَّصون بالتزامن بالداء النشواني AL
4. نظام التصنيف الإنذاري المُثبَت "درجة Mayo": في تراب من مرضى الداء النشواني AL، وُجد أن الفرق بين FLC (الفرق بين FLC المُصاب وغير المُصاب)، وتروبونين القلب، وNT-proBNP واسمات إنذارية مستقلة للبقيا في الداء النشواني AL، واستُخدمت لإنشاء نموذج إنذاري. ويمثّل الفرق FLC عملياً عبء النسيلة من الخلايا البلازمية (إنتاج FLC المستمر) وإسهامها في الوفيات. وهذه الدرجة مُخصَّصة للمرضى المُشخَّصين بالفعل بالداء النشواني AL وطُوِّرت قبل العلاج المعاصر (الجدول 9.2).

FLC: السلسلة الخفيفة الحرة؛ NT-proBNP: الببتيد الدرّاق الصوديومي من نمط B الطرف الأميني.

III التظاهر السريري

يغطي هذا القسم التظاهر السريري الشائع لأشيع الأنماط الفرعية للداء النشواني الجهازي، لكن يوجد تراكب كبير في الأعراض المتظاهرة، وتعتمد الأعراض أيضاً على النمط الظاهري للطفرة.

أ. الإصابة القلبية

التظاهر الأولي غامض غالباً، ويشمل أعراض ضيق التنفس والتعب.

1. قصور قلب بديناميكا دموية مُقيِّدة
2. "شفاء" ارتفاع الضغط الشرياني مع حاجة تدريجية لعلاج خافض ضغط أقل
3. عدم تحمّل عوامل خفض الضغط أو العوامل العقدية
4. تضيّق الصمام الأبهري (AS): يوجد انتشار مرتفع لـATTR لدى مرضى AS
5. مرضى CA أكثر عرضة لخطر الخثرة داخل القلب بسبب الاعتلال العضلي الأذيني، حتى في غياب اضطرابات نظم أذينية. ويمكن أن تكون السكتة الصمّية التظاهر الأولي
6. اضطرابات النظم ومرض النقل
   1. الرجفان الأذيني: وُرد ذكره لدى 69% من مرضى ATTR-CM، مع تصنيف 40% إلى 45% منهم كرجفان أذيني انتيابي. وفي تراب محدود، ترافق الحفاظ على النظم الجيبي بانخفاض معنوي في الوفيات. أقل شيوعاً في AL-CA.
   2. الأدوية المضادة لاضطراب النظم، وتقويم النظم الكهربائي، والاستئصال أكثر فعالية باكراً في سير المرض.
   3. مرض نقل غير مُفسَّر

ب. الأعراض خارج القلبية للداء النشواني ATTRv

1. اعتلال أعصاب حسي حركي صاعد ثنائي الجانب
2. انخفاض الضغط الانتصابي وتظاهرات أخرى لخلل اللاإرادي
3. الإصابة الهضمية: الإسهال والإمساك كلاهما
4. ضعف الانتصاب
5. الإصابة العينية: الزَرَق، الترسّب النشواني داخل الجسم الزجاجي، الحدقات ذات الحواف المتعرجة

ج. الأعراض خارج القلبية للداء النشواني ATTRwt (يمكن أن تسبق الإصابة القلبية بـ5-7 سنوات)

1. متلازمة النفق الرسغي ثنائية الجانب (ترسّبات نشوانية في الرباط المثني الجامع والنسيج الغمدي الوتري ضمن النفق الرسغي)
2. تمزق وتر العضلة ذات الرأسين
3. تضيّق القناة الشوكية القطنية (سماكة الرباط الأصفر)
4. يمكن مشاهدة اعتلال عصبي محيطي ولاإرادي لكنه أقل شيوعاً

د. الأعراض خارج القلبية للداء النشواني AL

1. فقدان الوزن
2. المتلازمة الكلائية (النفروزية)
3. ضخامة اللسان
4. تضخم الكبد والطحال
5. كدمات جلدية وفرفرية حول محجرية
6. اعتلال مفصلي
7. اضطراب هضمي
8. بحة الصوت
9. عرج الفك

IV التشخيص

أ. تطوير الشك التشخيصي

1. التشخيص المتأخر شائع في CA لأن الأعراض غامضة غالباً وتُعزى لأسباب أخرى لضيق التنفس أو قصور القلب، بما فيها الشيخوخة، والمرض القلبي الارتفاعي، واعتلال عضلة القلب الضخامي. لذا، عند تقييم مرضى قصور القلب مع زيادة سماكة جدار عضلة القلب، من الحاسم الحفاظ على شك مرتفع بـCA.
   1. ينبغي أن يتصاعد الشك استناداً إلى العلامات التحذيرية السريرية المرتبطة بـCA (الجدول 9.3).

ECV: الحجم خارج الخلوي؛ LGE: التعزّز المتأخر بالغادولينيوم.

2. يلزم تاريخ مفصّل وفحص شامل، بما في ذلك تاريخ عظمي مفصلي، وتاريخ اعتلال عصبي (ضعف الانتصاب، انخفاض الضغط الانتصابي، الإسهال، الأعراض العصبية بالأطراف)، وتاريخ عائلي.
3. تُطوَّر درجات خطورة سريرية للمساعدة في الإحالة الملائمة نحو تصوير أكثر تقدماً.

ب. موجودات العلامات التحذيرية

ينبغي أن يدفع الشك السريري المستند إلى العوامل التالية لمزيد من التقييم.

1. السيناريوهات السريرية
   1. قصور قلب، مع أو دون رجفان أذيني و/أو مرض نظام النقل
   2. تاريخ ارتفاع ضغط مع تخفيض تدريجي لجرعات الأدوية
   3. تاريخ مرض وجراحات عظمية مفصلية (النفق الرسغي، تضيّق القناة القطنية، إصبع الزناد، تمزق وتر العضلة ذات الرأسين، تمزق الكفة المدورة)، مع أو دون تاريخ قصور قلب
   4. مرض قلبي بحضور حالات جهازية مثل خلل تنسج الخلايا البلازمية، والمتلازمة الكلائية، والحالات الالتهابية الجهازية المزمنة
2. الإيكو: من المهم إدراك أن هذه الموجودات ينبغي أن تثير علامات تحذيرية لدى مرضى الكسر القذفي المحفوظ والمنخفض على حد سواء.
   1. سماكة جدارية >12 mm، مع أو دون ارتفاع ضغط أو AS
   2. AS منخفض التدفق ومنخفض التدرّج
   3. حجرة بطين أيسر غير متوسّعة مع اختلال انبساطي درجة 2 أو 3
   4. توسّع أذيني ثنائي
   5. سماكة الصمامين التاجي وثلاثي الشرف
   6. توفير قمي نسبي للانفعال الطولي
3. تخطيط القلب الكهربائي (ECG)
   1. جهد منخفض نسبياً بحضور سماكة جدارية للبطين الأيسر (رغم أن غياب الجهد المنخفض لا ينفي الداء النشواني القلبي)
   2. الرجفان الأذيني
   3. مرض نقل (إطالة PR، زيادة QRS مع تأخر نقل داخل البطين [IVCD]، حصار الغصن الأيسر [LBBB]، حصار الغصن الأيمن [RBBB]، ناظم خطى سابق)
4. الواسمات الحيوية: ترتفع في سياق مرض أكثر تقدماً، مما يحدّ من فائدتها كأداة تحرٍّ للمرض المبكر
   1. ارتفاع التروبونين في غياب متلازمة إكليلية حادة (تروبونين T)
   2. ارتفاع مستويات الببتيد الدرّاق الصوديومي (NT-proBNP)
5. التصوير بالرنين المغناطيسي القلبي (MRI)
   1. تعزّز متأخر بالغادولينيوم (LGE) بنمط منتشر تحت شغافي أو عبر الجدار بدلاً من نمط بؤري
   2. صعوبة إلغاء إشارة عضلة القلب بتصوير LGE بتقنية الاستعادة الانعكاسية الحساسة للطور (PSIR)
   3. ارتفاع T1 العضلي القلبي
   4. زيادة كسر الحجم خارج الخلوي (ECV) (>0.4)

ج. المقاربة متعددة الوسائط والمخبرية للتشخيص

دمج الواسمات الحيوية القلبية والتاريخ السريري وECG والتصوير القلبي متعدد الوسائط يمكن أن يساعد في تطوير الشك وتأكيد تشخيص ATTR-CM. ومن الجدير بالذكر أن التشخيص غير الباضع لـATTR مقبول سريرياً؛ غير أنه للتشخيص الدقيق والتدريج واستراتيجية العلاج للداء النشواني AL، لا يزال التشخيص الباضع مطلوباً. ويجب أن يُجرى التقييم غير الباضع لـATTR بالتزامن مع تقييم الداء النشواني بالسلاسل الخفيفة، خاصة لأن التصوير الومضاني القلبي يمكن أن يُظهر امتصاصاً عضلياً قلبياً في كل من ATTR وAL.

1. العمل المخبري
   1. ارتفاع تروبونين القلب في سحوبات مخبرية متعددة دون تفسير آخر لأذية عضلة القلب
   2. ارتفاع NT-proBNP بشكل غير متناسب مع شدة قصور القلب (يُفضَّل NT-proBNP على BNP، إذ يستخدم تصنيف مركز الداء النشواني الوطني (NAC) الأول)
   3. العمل المخبري لـAL: مجتمعةً، حساسية العمل المخبري القياسي للداء النشواني AL >99%.
      1. مقايسة FLC المصلية: من المهم تفسير هذه النتائج في سياق القصور الكلوي المزمن (CKD)، إذ تنخفض التصفية الكلوية لـFLC مع تفاقم CKD، وهو ما يمكن أن يؤثر في نسبة FLC (المرتبطة عادةً بغلبة كابا)
      2. التثبيت المناعي للمصل والبول
2. ECG
   1. جهد منخفض نسبياً (تنافر ECG/تضخم البطين الأيسر [LVH])
   2. نمط احتشاء كاذب دون احتشاء عضلي قلبي سابق
   3. مرض نقل
   4. الرجفان الأذيني
3. تخطيط صدى القلب: غالباً ما يكون أول دليل تشخيصي نظراً لتوفره الواسع. لا تُثبت موجودات الإيكو التشخيص لكنها يمكن أن تؤدي إلى التقييم التشخيصي الملائم. تظهر التبدلات الكلاسيكية مثل سماكة الجدار البطيني وسماكة الحاجز بين الأذينين والصمامات المؤدية لتضخم أذيني ثنائي، وحجرة بطين أيسر أصغر، ونمط امتلاء بطيني أيسر مُقيِّد، في مراحل المرض المتأخرة.
   1. LVH: سماكة جدارية >12 mm؛ يمكن أيضاً مشاهدة زيادة سماكة الجدار الحر للبطين الأيمن
   2. سماكة جدارية متناظرة للبطين الأيسر نموذجية.
      1. ليس نادراً وجود تضخم حاجزي غير متناظر، وهو أشيع في ATTR منه في AL
      2. قد توجد لدى نسبة صغيرة عرقلة ديناميكية لمجرى خروج البطين الأيسر، محاكية اعتلال عضلة القلب الضخامي الانسدادي (HOCM)
   3. سماكة الصمامين الأذينيين البطينيين
   4. حجرة بطين أيسر طبيعية أو صغيرة، ونادراً توسّع خفيف إلى متوسط في AL أكثر من ATTR
   5. توسّع أذيني، سماكة الحاجز بين الأذينين
   6. نمط امتلاء انبساطي مُقيِّد: é وá <5 cm/s
   7. نسبة LVEF إلى الانفعال الطولي الشامل (GLS) >4.1، أو انخفاض GLS (القيمة المطلقة <−15%)
   8. توفير قمي نسبي لـGLS (نمط "الكرزة على القمة")
   9. انخفاض نسبة جهد QRS إلى كتلة البطين الأيسر
   10. دوبلر النسيج للحلقة التاجية Ś <6 cm/s
   11. نسبة (الانفعال الطولي القمي)/(متوسط الانفعال الطولي الأوسط والقاعدي) >1 تُميّز CA عن LVH (حساسية 93%، نوعية 82%)
   12. انصباب تاموري، مجهول السبب
   13. AS، عادةً منخفض التدفق/منخفض التدرّج لدى الذكور كبار السن
   14. رغم اعتباره تاريخياً مرض "HFpEF"، يتظاهر كثير من المرضى عبر كامل طيف LVEF
4. الرنين المغناطيسي القلبي (cMRI): تشمل الفوائد التوصيف النسيجي الممتاز، والتفاصيل التشريحية، والتقييم الوظيفي. سلبية cMRI لدى مريض ذي شك سريري مرتفع لا تنفي CA.
   1. LGE: تعزّز تحت شغافي شامل يتطور إلى عبر الجدار مع تقدّم المرض، وLGE في الأذين الأيسر والبطين الأيمن. الداء النشواني ATTR أكثر احتمالاً لأن يكون عبر الجدار وله إصابة بطين أيمن. تلزم متتالية PSIR لتقليل تأثير الإلغاء.
      1. قدرة محدودة على تحديد كمية التسرب النشواني
   2. خرائط T1 (أصلية قبل التباين): تزداد أزمنة استرخاء T1 العضلية القلبية الأصلية في ATTR وAL
   3. ECV (T1 بعد التباين): يعكس الترسّب النشواني في الحيز خارج الخلوي. ECV ≥0.40% يدعم تشخيص النشواني وله قيمة إنذارية
   4. خرائط T2: تُقدِّر الوذمة العضلية القلبية وهي مُنبئ مستقل بالوفيات
   5. التصوير عالي الدقة
      1. أنماط مختلفة من LVH. قد تكون غير متناظرة في كل من AL وATTR؛ لكنها أشيع في ATTR
      2. تضخم البطين الأيمن

5. التصوير الومضاني العظمي (يُسمى أيضاً التصوير الومضاني القلبي): يستند هذا المسح إلى مفهوم أن المركّبات المحبّة للعظم من التكنيشيوم ترتبط بشيء ما ضمن الترسّبات النشوانية (غير معروف حالياً) وتسمح بتشخيص غير باضع للداء النشواني ATTR.
   1. تتوفر مركّبات متعددة من التكنيشيوم-99m (99mTc). يُستخدم بيروفوسفات التكنيشيوم (مسح PYP) في الولايات المتحدة؛ ويُستخدم 99mTc-DPD و99mTc-HMDP بشكل رئيسي في أوروبا.
   2. تُبلَّغ نتائج التصوير المستوي بطريقتين رئيسيتين.
      1. نسبة القلب إلى الرئة المقابلة (H/CL) >1.5 بتصوير الساعة الأولى و>1.3 بتصوير الساعة الثالثة كتشخيص للداء النشواني ATTR
      2. درجة Perugini: (0 = غياب الامتصاص القلبي، 1 = امتصاص أقل من العظم، 2 = امتصاص مساوٍ للعظم، 3 = امتصاص أكبر من العظم)، وتُعتبر الدرجتان 2 و3 مسحاً إيجابياً للداء النشواني ATTR
   3. نسبة H/CL ليست إنذارية في البيانات المعاصرة، وثمة توجّه لإزالتها كمعيار تشخيصي، نظراً لمزالق استخدامها للتشخيص.
   4. الحصول على التصوير المقطعي المحوسب بإصدار فوتون مفرد (SPECT) يساعد على تأكيد أن الامتصاص قلبي وليس في مجمع الدم (إيجابية كاذبة) وهو إلزامي وفق إرشادات الجمعية الأمريكية للطب النووي.
   5. أسباب المسح الإيجابي الكاذب عند استخدام التصوير المستوي وحده:
      1. مجمع الدم: إذا اختلط مجمع الدم بعضلة القلب، تُقرأ نتيجة إيجابية كاذبة إذا اقتُصر على التصوير المستوي فقط. يُعاد المسح مع SPECT (أو SPECT/CT إن توفر) للتمييز بين مجمع الدم والامتصاص العضلي القلبي الحقيقي.
      2. كسر ضلعي
   6. أسباب المسح الإيجابي الحقيقي بخلاف ATTR-CM:
      1. الداء النشواني AL: يؤدي إلى امتصاص عضلي قلبي حقيقي، إذ يمكن أن يظهر لدى نحو 20% من مرضى AL-CM امتصاص من الدرجة 2/3. لذا يجب نفي AL-CM لتأكيد أن إيجابية PYP ناجمة عن ATTR-CM.
      2. الداء النشواني ApoA1
      3. سمية الهيدروكسي كلوروكين
   7. أسباب التصوير الومضاني العظمي السلبي الكاذب:
      1. طفرات معينة، مثل Val30Met، Phe64Leu
      2. احتشاء سابق مع ندبة
      3. مرض مبكر
      4. جرعة منخفضة من المادة المُشعة
      5. زرعات ثدي
   8. من المهم معرفة محدوديات الاختبار. إذا كان الشك السريري مرتفعاً، يُلجَأ لخزعة عضلة القلب الشغافية.
   9. النوعية لـATTR مرتفعة جداً إذا كان العمل المخبري لـAL سلبياً.
   10. التشخيص دون خزعة:
       1. مسح PYP (درجة 2 أو 3) "إيجابي" ومؤكَّد بـSPECT أو SPECT/CT
       2. لدى المريض ملامح سريرية لـCA بموجودات الإيكو/الرنين المغناطيسي
       3. إذا كان العمل المخبري لـAL (بما فيه FLC المصلي والتثبيت المناعي للمصل والبول) سلبياً، فلا حاجة لخزعة لتأكيد تشخيص ATTR-CM
6. التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) بمتتبعات نوعية للداء النشواني مثل florbetaben أو florbetapir: قيد الدراسة حالياً للتشخيص المبكر وتتبّع تطور المرض.
7. الخزعة
   1. تبقى خزعة عضلة القلب الشغافية المعيار الذهبي للتشخيص في CA لكنها لم تعد مطلوبة في الداء النشواني ATTR (انظر القسم IV.ب.9). بعد الحصول على الخزعة، تُصبَغ أولاً بأحمر الكونغو (أو ثيوفلافين S). ويؤكد الانكسار الضوئي المزدوج الأخضر تحت الضوء المستقطب وجود الترسّب النشواني. ثم يلزم اختبار ثانوي لتحديد نمط البروتين النشواني الفرعي، بما فيه مطيافية الكتلة، أو الكيمياء المناعية النسيجية، أو المجهر الإلكتروني المناعي.
   2. الخزعة ذات الدليل النسيجي على ترسّب نشواني بالسلاسل الخفيفة ضرورية في الداء النشواني AL لوضع التشخيص وتوجيه العلاج (لا يلزم أن تكون خزعة عضلة قلب شغافية). تُجرى خزعة نقي العظم أو خزعة الوسادة الشحمية عادةً في هذا السيناريو. عائد خزعة الوسادة الشحمية متغيّر في الأدبيات لكن خطر مضاعفاتها الجسيمة أقل من خزعة عضلة القلب الشغافية. تُستطب خزعة عضلة القلب الشغافية إذا تعذّر الحصول على تشخيص نسيجي من مواقع خارج قلبية. خطر ثقب البطين الأيمن المُسبِّب لاندحاس القلب أقل من 1% في المراكز ذات الخبرة. وفق تقدير الطبيب، يُعدّ التوجّه المباشر لخزعة عضلة القلب الشغافية مناسباً.
   3. تُستطب خزعة عضلة القلب الشغافية لتشخيص ATTR-CA إذا كان التشخيص غير مؤكَّد، أي عندما يكون كل من مسح PYP والعمل المخبري لـAL إيجابيَين، ويلزم التمييز بين اعتلال الغاماغلوبولين وحيد النسيلة مجهول الدلالة (MGUS) أو CKD المرافق لـATTR النشواني من الداء النشواني AL الحقيقي.
   4. تشمل الأنماط الأقل شيوعاً لـCA الداء النشواني ApoA1، والليزوزيم، وAA. من الجدير بالذكر وجود نمط من الداء النشواني القلبي محدود بالأذينين، يُدعى العامل الدرّاق الصوديومي الأذيني (ANF)، يمكن أحياناً اكتشافه عند استئصال أُذين الأذين الأيسر أثناء الجراحة القلبية. وهذا عادةً غير ذي دلالة سريرية ولا يتطلب علاجاً.
8. دور الفحص الوراثي
   1. يُوصى بالفحص الوراثي لجميع المرضى المُشخَّصين بالداء النشواني ATTR للتمييز بين النمط البري والطافر، ويُوصى بفحص أفراد العائلة المباشرين إذا تأكد تشخيص ATTRv. ينبغي أن يبدأ تقييم النفوذية قبل 10 سنوات من عمر بدء المرض لدى الفرد المصاب/الحالة الاستدلالية، أو عند ظهور الأعراض. عتبة العمر لفحص أطفال الحالة الاستدلالية قرار فردي، ويُوصى بالإحالة للاستشارة الوراثية لمناقشة ذلك.
   2. الفحص الوراثي في ATTR مناسب، بصرف النظر عن عمر التشخيص.
   3. الطريقة والفاصل الأمثلان للتقييم المتسلسل لحاملي طفرة TTR المُحدَّدين غير معروفين لكن ينبغي أن يدفعا للإحالة لخبير في الداء النشواني.
9. الخوارزميات التشخيصية
   1. الداء النشواني AL: معايير المجموعة الدولية العاملة على الورم النقوي المتعدد لتشخيص الداء النشواني AL
      1. تظاهر سريري متوافق مع نمط أذية AL
      2. دليل على اضطراب وحيد النسيلة أو تكاثري لمفاوي استناداً إلى شفط/خزعة نقي العظم والمعايير المصلية
      3. تحديد نسيجي مرضي للترسّب النشواني في الشحم حول السري أو العضو المصاب
      4. تنميط الداء النشواني لتحديد البروتين السلائف للسلسلة الخفيفة للغلوبولين المناعي عبر مطيافية الكتلة أو المجهر الإلكتروني المناعي
   2. الداء النشواني ATTR: مفتاح التشخيص غير الباضع للداء النشواني ATTR هو نفي الداء النشواني AL باستخدام عمل مخبري شامل. تُقترَح خوارزمية تشخيصية شاملة في الشكل 9.1.

د. الفئات السكانية الأكثر خطورة

عدة فئات فرعية من المرضى معروفة بارتفاع خطر الداء النشواني القلبي، وبالتالي تستحق شكاً تشخيصياً أعلى (الشكل 9.2) وتحرِّياً مبكراً.

1. مرضى HFpEF، سواء المُستشفَون أو مرضى العيادات الخارجية، خاصة ذوو "العلامات التحذيرية" المرتبطة بقصور القلب السريري
2. المرضى كبار السن ذوو AS الكلسي الشديد المُحالون لـTAVR بـAS منخفض التدرّج
   1. تشمل العلامات التحذيرية المرافقة تقدّم العمر، وارتفاع التروبونين T، ومرض النقل، وECG منخفض الجهد
3. النفق الرسغي وتضيّق القناة الشوكية القطنية
   1. نجحت عيّنات خزعة النسيج الغمدي الوتري المأخوذة عند تحرير النفق الرسغي في تشخيص وتنميط الداء النشواني
   2. تُجري مراكز قليلة خزعة عند تحرير النفق الرسغي جراحياً لدى مرضى مختارين للتحرّي عن ATTR. غالباً ما يسبق تشخيص النفق الرسغي التشخيص القلبي بـ5 إلى 7 سنوات، وقد سمح التقييم النسيجي الاستباقي لنسيج النفق الرسغي بتحديد أبكر لـATTR-CM

V المعالجة

من المهم النظر في معالجة CA ضمن فئتين واسعتين: علاج اعتلال عضلة القلب والعقابيل القلبية، والعلاج الموجَّه للمرض لإيقاف ترسّب النشواني أو إبطائه أو، نادراً، عكسه.

أ. علاج/وقاية المضاعفات

1. قصور القلب: CA اعتلال عضلة قلب مُقيِّد، مع انخفاض حجم الضربة والنتاج القلبي. يبقى الكسر القذفي محفوظاً عموماً حتى مراحل متأخرة من المرض. معالجة السوائل أساسية؛ غير أنه بسبب انخفاض مطاوعة البطينين الأيسر والأيمن، هؤلاء المرضى حساسون لتبدلات الحمل القبلي. تلزم مراقبة دقيقة للوظيفة الكلوية. وقد تؤدي أهداف "التكييف" الديناميكي الدموي الباضع التقليدية إلى انخفاض الضغط والأذية الكلوية الحادة لدى مرضى CA المتقدم الذين قد يحتاجون ضغوط امتلاء أعلى للحفاظ على التروية.
   1. مدرات العروة لمعالجة الحجم
   2. مضادات الألدوستيرون بالتزامن مع مدرات العروة إذا كانت متحمَّلة
   3. استخدام الديجوكسين بحذر، نظراً للقلق من احتمال السمية بسبب ارتباط الديجوكسين بالليفات النشوانية حتى عند مستويات مصلية منخفضة
   4. تجنّب أو تخفيض جرعة حاصرات بيتا وحاصرات قنوات الكالسيوم غير ثنائية الهيدروبيريدين، خاصة بحضور مرض نقل معروف. كذلك، يمكن أن يُضعف تثبيط معدل القلب قدرة المريض على زيادة النتاج القلبي، نظراً لثبات حجم الضربة
   5. يمكن استخدام مثبطات ACE، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين، ومثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين-نيبريليزين بحذر لدى مرضى ATTR (أقل احتمالاً بكثير للتحمّل في AL وينبغي تجنّبها)، نظراً لارتفاع انتشار الانتصاب وخلل اللاإرادي. البيانات محدودة لدعم العلاج الدوائي الموجَّه بالإرشادات في CA، وينبغي مراعاة الفيزيولوجيا الفردية للمريض
   6. الدعم الميكانيكي: قد لا يكون زرع جهاز مساعدة البطين الأيسر (LVAD) ممكناً بسبب صغر حجم حجرة البطين الأيسر واختلال وظيفي ثنائي البطين، رغم إمكانه لدى مرضى مختارين بعناية فائقة
   7. زرع القلب: يُناقَش اختيار المرضى بمزيد من التفصيل ضمن أقسام علاج AL وATTR. أُجري اختيار دقيق لمرضى المرحلة D من قصور القلب لزرع القلب بنجاح في كل من ATTR-CM وAL-CA
2. اضطرابات النظم ومرض النقل
   1. اضطرابات النظم الأذينية: يترافق CA بتوسّع أذيني واختلال وظيفي. عند تطور رجفان/رفرفة أذينية، يُوصى بمضادات التخثر بصرف النظر عن درجة CHA2DS2-VASc.
      1. يُستخدم الأميودارون غالباً لضبط النظم والمعدل
      2. تقويم النظم الكهربائي آمن لدى هؤلاء المرضى
      3. يمكن النظر في الاستئصال لعلاج الرجفان الأذيني وقد أظهر فعالية أكبر باكراً في سير المرض
   2. اضطرابات النظم البطينية
      1. يُوصى بزرع مزيل الرجفان للوقاية الثانوية بعد اضطرابات نظم بطينية هامة أو موت قلبي مفاجئ مُجهَض، مع بقيا متوقعة >سنة واحدة
      2. لا يوجد دليل قاطع يدعم مزيل الرجفان القابل للزرع (ICD) للوقاية الأولية في CA. لدى مرضى مختارين بـAL-CA، يمكن النظر في ICD، رغم تباين البيانات
   3. مرض نظام النقل
      1. زرع ناظمات الخطى وفق أحدث الإرشادات
      2. النظر في وضع العلاج بإعادة التزامن القلبي (CRT) إذا كان المريض معتمداً على الناظم، إذ قد يكون تنظيم البطين الأيمن متحمَّلاً نظراً لانخفاض/ثبات حجم الضربة
3. الخلل اللاإرادي
   1. مضادات الإسهال وأدوية حركية السبيل الهضمي
   2. يمكن استخدام الميدودرين والجوارب الضاغطة للمساعدة في الانتصاب
4. الاعتلال العصبي: أدوية الألم العصبي (الغابابنتين، البريغابالين، الدولوكستين)
5. زرع الكبد: أظهر فائدة لدى ذوي طفرة Val30Met وهو أكثر فائدة في المرض المبكر. لا يمنع ATTRwt من التركّب مع الترسّبات النشوانية الموجودة؛ لذا يمكن أن يستمر المرض بالتطور. تحمّله ضعيف دون زرع قلب مرافق لدى ذوي الاختلال الوظيفي القلبي الشديد

ب. العلاج المُعدِّل للمرض في AL

1. هدف علاج الداء النشواني بالسلاسل الخفيفة (AL) استئصال البروتين السلائف الليفي باستهداف خلل تنسج الخلايا البلازمية الكامن. يتطلب العلاج فريقاً متعدد الاختصاصات من أخصائيي أمراض الدم-الأورام وأمراض القلب. تتحدد الاستجابة القلبية بالاستجابة الدموية. ويتمثّل دور طبيب القلب في تقييم تصنيف الخطورة القلبية لزرع نقي العظم والعلاجات الأخرى، والنظر في تقييم زرع القلب، والمراقبة القلبية المستمرة أثناء العلاج الكيميائي وطولياً.
2. يتطلب العلاج عموماً علاجاً كيميائياً مُخفِّضاً للكتلة الخلوية موجَّهاً للنسيلة من الخلايا البلازمية، و/أو علاجاً مناعياً. هدف العلاج هو هدأة دموية سريعة وعميقة/تخفيض إنتاج FLC لإيقاف تطور أذية الأعضاء المستهدفة الناجمة عن الترسّب النشواني.
3. نظام السيكلوفوسفاميد والبورتيزوميب والديكساميتازون مع الجسم المضاد وحيد النسيلة داراتوموماب هيالورونيداز (Dara-CyBorD) معتمَد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) (دراسة Andromeda). حقق هذا النظام استجابة جزئية جيدة جداً (VGPR) أو أفضل لدى 78.5% من المشاركين في التجربة.
4. تشمل العوامل الأخرى المستخدَمة عوامل مُلكِلة أخرى مثل الميلفالان الفموي مع الديكساميتازون (MalDex) والسيكلوفوسفاميد؛ والبندامستين؛ ومثبطات البروتيازوم (البورتيزوميب والكارفيلزوميب)؛ والأدوية المُعدِّلة للمناعة مثل الينالیدوميد والثاليدوميد والبوماليدوميد؛ والأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للخلايا البلازمية مثل الداراتوموماب والإيزاتوكسيماب والإيلوتوزوماب.
5. زرع الخلايا الجذعية الذاتي (ASCT) يُحقّق تاريخياً هدأة مستمرة وأفضل بقيا طويلة الأمد ويُستخدم مع جرعة عالية من الميلفالان، لكنه يتطلب اختياراً دقيقاً للمرضى ومركزاً علاجياً متخصصاً لتحقيق نتائج جيدة.
6. لم تُجرَ بعد تجارب سريرية عشوائية لتحديد أفضل مزيج وتوقيت للعلاج الكيميائي المناعي وASCT. تتفاوت فعالية العلاج حسب الانتقال الصبغي النوعي. ويُنبئ الانتقال t(11;14) باستجابة ضعيفة للبورتيزوميب وهو عامل إنذاري سيئ. يوجد لدى 40% إلى 60% من مرضى الداء النشواني AL. وقد أظهر الفينيتوكلاكس، مثبط جزيء صغير لـBCL-2، فعالية علاجية لدى مرضى AL-CM ذوي الانتقال t(11;14).
7. تخضع العوامل المستهدِفة لليفات النشواني حالياً للدراسة بهدف عكس الترسّب الليفي النشواني في القلب والأعضاء المصابة الأخرى.
   1. CAEL-101 (11-1F4): جسم مضاد وحيد النسيلة يرتبط بمُحدِّد مستضدي على ليفات السلسلة الخفيفة النشوانية سيئة الطي، ويعزز التغليف المناعي والتحلل البروتيني لليفات سيئة الطي. لا يزال قيد الدراسة.
   2. Birtamimab: جسم مضاد وحيد النسيلة آخر يستهدف الليفات النشوانية. تجربة Birtamimab في مرضى المرحلة IV من Mayo المصابين بالداء النشواني AL (AFFIRM-AL) ستفحص Birtamimab مع CyBorD/Dara مقارنة بـCyBorD/Dara وحده.

ج. زرع القلب في AL

1. يُستطب النظر في زرع القلب عند استيفاء ثلاثة معايير:
   1. محدودية قلبية هامة مستمرة
   2. استجابة دموية ناجحة لعلاج AL
   3. غياب مرض خارج قلبي هام
2. تشمل الإصابة العضوية الخارج قلبية الهامة التي تمنع عادةً زرع القلب المعزول الاختلال الكلوي والبيلة البروتينية في المجال النفروزي، والإصابة الهضمية مع سوء امتصاص، والداء النشواني الرئوي مع انصبابات جنبية متكررة، والاعتلال العصبي المحيطي المُعيق، أو الخلل اللاإرادي.

د. العلاج المُعدِّل للمرض في ATTR

تتوفر علاجات جديدة عديدة أو قيد الدراسة حالياً، وبشكل عام أكثر فعالية باكراً في المرض، بهدف منع التظاهرات الجهازية للترسّب النشواني، بما فيها العصبية والقلبية.

1. تثبيت الرباعي البنية لـTTR
   1. التافاميديس: مشتق بنزوكسازول يرتبط انتقائياً بمواقع ارتباط الثيروكسين على الترانسثيريتين، مثبطاً انفصال الرباعيات إلى وحدات أحادية ممرضة. العلاج الوحيد المعتمَد من FDA لـATTR-CM.
      1. نُشرت نتائج التجربة من الطور الثالث في NEJM عام 2018 بواسطة Maurer وزملائه (قراءة أساسية)، وأظهرت أن مرضى ATTRv وATTRwt المعالَجين بالتافاميديس لديهم انخفاض في الوفيات بكل الأسباب في مرضى NYHA الدرجة I وII، واستشفاءات قلبية وعائية أقل في مرضى الدرجة I وII، وتراجع أقل في السعة الوظيفية ونوعية الحياة مقارنة بمن تلقوا الدواء الغُفل
      2. لدى مرضى NYHA III، كان هناك اتجاه نحو انخفاض الوفيات لكن تواتر أعلى للاستشفاء القلبي الوعائي
      3. حالياً العلاج الوحيد المعتمَد لـCA في كل من ATTRv وATTRwt
      4. يُوصى ببدئه في ATTRv وATTRwt CA بأعراض NYHA الدرجة I إلى III
      5. استُبعد مرضى أعراض NYHA الدرجة IV والاختلال الكلوي الشديد (معدل الترشيح الكبيبي [GFR] <25) من تجربة التافاميديس؛ لذا لا يُوصى به حالياً لهذه الفئة
      6. القدرة على تحمّل التكلفة تبقى عائقاً رئيسياً أمام العلاج بالتافاميديس
   2. الديفلونيسال (250 mg فموياً مرتين يومياً)
      1. مضاد التهاب غير ستيروئيدي (NSAID): يرتبط بمواقع ارتباط الثيروكسين، مثبِّتاً TTR. غير معتمَد لكنه أُعطي خارج نطاق الاستطباب المعتمَد لاعتلال الأعصاب النشواني الوراثي
      2. أظهر انخفاضاً في تطور الاعتلال العصبي وتحسّناً في نوعية الحياة مقارنة بالدواء الغُفل. لم يُدرَس لدى مرضى CA في تجربة عشوائية
      3. يشارك المخاطر العامة لعلاج NSAID، مضاد استطباب في نقص الصفيحات، ولدى مرضى تاريخ نزفي وقصور كلوي. يُستخدم بحذر لدى مرضى قصور القلب
      4. يُنظَر في بدئه خارج نطاق الاستطباب لدى حاملي ATTR اللاعرضيين، ومرضى ATTR-CM غير المؤهَّلين لعلاجات أخرى
   3. الأكوراميديس
      1. جزيء انتقائي يرتبط برباعي TTR ويثبته، مانعاً تشكّل الليفات النشوانية وترسّبها اللاحق
      2. آمن، متحمَّل جيداً، وفعّال في التثبيت في دراسة من الطور الثاني ودراسة امتداد مفتوحة الوسم
      3. ATTRibute-CM من الطور الثالث تجربة عشوائية كبيرة في ATTR-CM قيد الإجراء حالياً
2. علاجات إسكات الجين للاعتلال العصبي مع تجارب مستمرة لاعتلال عضلة القلب
   1. تُوصَل هذه العوامل إلى الخلايا الكبدية وتتألف من متتاليات مُكمِّلة للرنا المرسال (mRNA) لـTTR، وعبر ارتباط Watson-Crick تهيّئه للانشطار. وبذلك يُحصَر النسخ وينخفض إنتاج TTR، مع تحقيق مستويات مصلية أخفض بكثير.
   2. الباتيسيران (Onpattro): علاج بتداخل الرنا (RNAi)
      1. معتمَد حالياً من FDA لعلاج الاعتلال العصبي المتعدد في الداء النشواني ATTR الوراثي
      2. في تجربة APOLLO (NEJM، 2018)، أظهر تحسناً معنوياً في درجة الاعتلال العصبي المُعدَّلة وتظاهرات سريرية أخرى للداء النشواني ATTR
      3. حققت تجربة Apollo-B لاستخدام الباتيسيران لدى مرضى اعتلال عضلة القلب نقطة نهايتها الأولية عند 12 شهراً فيما يخص اختبار المشي 6 دقائق (6MWT). أظهر التحليل الفرعي لـAPOLLO ثباتاً في تدهور الانفعال الطولي الشامل للبطين الأيسر، وسماكة الجدار البطيني الأيسر، ومستويات NT-proBNP لدى المرضى المسجَّلين والمفترَض إصابتهم بـCA استناداً إلى موجودات التصوير
   3. الفوتريسيران (Amvuttra): علاج استقصائي بتداخل الرنا
      1. دواء نادر (orphan drug) معتمَد في يونيو 2022 لاعتلال الأعصاب المتعدد ATTRv
      2. الفوتريسيران علاج بتداخل الرنا
      3. أظهرت دراسة HELIOS-A تأثيراً معنوياً في معايير التظاهر السريري للمرض لدى مرضى الداء النشواني ATTR الوراثي ذوي الاعتلال العصبي المتعدد
      4. HELIOS-B دراسة عشوائية جارية من الطور الثالث لدى مرضى ATTR-CA (أكثر من 600 مريض)
   4. الإينوتيرسين (Tegsedi)
      1. الإينوتيرسين قليل نوكليوتيدات مضاد للمعنى
      2. معتمَد حالياً لعلاج الاعتلال العصبي المتعدد لدى البالغين ذوي ATTRv
      3. مثبِّط قليل نوكليوتيدات أحادي السلسلة معدَّل بـ2'-O-ميثوكسي إيثيل يرتبط بـmRNA لـTTR، مؤدياً لتحلّله، وبالتالي يعمل على خفض الإنتاج الكبدي للترانسثيريتين
      4. أظهرت نتائج تجربة NEURO-TTR من الطور الثالث (NEJM، 2018) تحسناً في درجة الاعتلال العصبي المُعدَّلة. لوحظت 5 وفيات في مجموعة العلاج نتيجة التهاب كبيبات الكلى ونقص الصفيحات
      5. CARDIO-TTRansform تجربة عشوائية كبيرة من الطور الثالث لدى مرضى CA قيد الإجراء (1400 مريض)

هـ. زرع القلب في ATTR

يُستطب لدى المرضى الذين (1) لديهم أعراض مستمرة رغم بدء التافاميديس أو تحسين حالة الحجم؛ و(2) لديهم واسمات موضوعية متدهورة، بما فيها NT-proBNP، وتخطيط صدى القلب، وقسطرة القلب اليمنى (انخفاض النتاج القلبي)، والحالة الوظيفية (VO2 الأقصى)، و/أو استشفاءات قصور القلب. يمكن أن يكون الاعتلال العصبي المحيطي و/أو اللاإرادي الشديد، وتقدّم العمر، وتدهور الوظيفة الكلوية المترقّي مضادات استطباب لزرع القلب المعزول. اعتُبر الزرع المشترك للقلب والكبد المعيار لـATTR-CM الوراثي، نظراً للقلق من استمرار الترسّب النشواني بعد زرع القلب وحده؛ غير أن زرع القلب وحده أثبت أمانه وفعاليته لطفرة V122I من ATTR-CM. بروتوكولات علاج التافاميديس بعد زرع القلب مجال بحث مستمر.

و. مراقبة الاستجابة للعلاج والمتابعة المثلى

استراتيجية المتابعة المثلى لمرضى CA غير معروفة. تستند التوصيات التالية إلى بيان موقف مجموعة العمل الأوروبية لأمراض عضلة القلب والتامور التابعة للجمعية الأوروبية لأمراض القلب (ESC) لعام 2021.

1. الداء النشواني بالسلاسل الخفيفة
   1. يُوصى بالواسمات الحيوية، وFLC المصلي، والفحوص المخبرية الأساسية شهرياً أثناء بدء العلاج الدموي. يمكن تباعد الفحوص تدريجياً مع انتهاء العلاج.
   2. يمكن الحصول على ECG وعمل مخبري قلبي (تروبونين القلب، NT-proBNP) كل 6 أشهر، ويمكن الحصول على ECG سنوياً، لكن يمكن إجراء الفحوص بفترات أكثر أو أقل تواتراً وفق تقدير طبيب القلب.
2. الداء النشواني بالترانسثيريتين
   1. توصية ESC لمرضى ATTR-CA المؤكَّد هي الحصول على ECG، وعمل مخبري، وتقييم عصبي (لـATTRv) كل 6 أشهر تقريباً (يمكن أيضاً تضمين 6MWT واستبيان Kansas City لاعتلال عضلة القلب [KCCQ])، وتصوير قلبي، ومراقبة Holter لـ24 ساعة، وتقييم عيني (لـATTRv) سنوياً
   2. ينبغي تحرّي حاملي ATTRv اللاعرضيين دورياً بـECG، وتخطيط صدى القلب، والعمل المخبري، والتقييم العصبي والعيني
   3. يمكن أيضاً الحصول على cMRI والتصوير النووي

VI الخلاصة

نمت المعرفة بوبائيات CA وتدريجه وتصويره وتشخيصه ومعالجته بشكل كبير في العقد الماضي. CA مرض مترقٍّ ذو اعتلال ووفاة كانا يُعتبران سابقاً غير قابلَين للعكس مع تدهور في نوعية الحياة. ومع تزايد الانتشار المتزامن مع تحسّن طرائق العلاج، بات من المهم بشكل متزايد لطبيب القلب العام أن يُطوِّر قلقاً سريرياً بالداء النشواني عند وجود موجودات علامات تحذيرية، وبدء التقييم، وإرسال الإحالات الملائمة لخبراء CA.