الغدد الصماء والاستقلاب: من النخامية إلى السمنة

المسببات

• أولية: الجراحة، العلاج الإشعاعي (يتطور بعد ~4-5 سنوات)، الأورام (أولية أو نقيلية)، العدوى، الارتشاح (الساركويد، داء ترسب الأصبغة الدموية)، المناعي الذاتي، الإقفار (بما في ذلك متلازمة شيهان الناتجة عن احتشاء الغدة النخامية أثناء الولادة)، أمهات الدم السباتية، خثار الجيب الكهفي، الرضوض، الأدوية (مثل مثبطات CTLA4/PD-L1/PD-1)، الفجائية، السرج الفارغ، وراثي.
• ثانوية: (خلل الوطاء أو انقطاع السويقة): الأورام (بما في ذلك الورم القحفي البلعومي)، العدوى، الارتشاح، الإشعاع، الجراحة، الرضوض.

المظاهر السريرية

• نقص الهرمونات: ACTH، TSH، FSH و LH، GH، البرولاكتين، و ADH.
• قصور النخامية الشامل: نقص في عدة محاور هرمونية.
• تأثير الكتلة: الصداع، تغيرات المجال البصري، شلل الأعصاب القحفية.

قصور الكظر المركزي: ↓ ACTH

• الأعراض مشابهة لقصور الكظر الأولي (انظر "اضطرابات الكظر") باستثناء: لا توجد رغبة شديدة في الملح أو فرط بوتاسيوم الدم (لأن الألدوستيرون محفوظ)، ولا يوجد فرط تصبغ (لأن ACTH/MSH غير مرتفع).

قصور الغدة الدرقية المركزي: ↓ TSH

• أعراض قصور الغدة الدرقية المركزي مشابهة للأولي (انظر "اضطرابات الغدة الدرقية") باستثناء غياب الدراق.
• التشخيص باستخدام T4 الحر (منخفض) و TSH (قد يكون منخفضًا أو طبيعيًا بشكل غير مناسب). تتبع T4 الحر فقط بعد التشخيص.

نقص برولاكتين الدم: ↓ البرولاكتين

• السبب الأكثر شيوعًا هو متلازمة شيهان (Gynec Endo 2013;29:292).
• يؤخذ في الاعتبار في النساء بعد الولادة غير القادرات على الإرضاع أو مع فشل استئناف الدورة الشهرية.

نقص هرمون النمو: ↓ GH

• ↑ خطر مزمن لهشاشة العظام، الإرهاق، انخفاض الكتلة العضلية الخالية من الدهون.
• التشخيص: الفشل في ↑ GH مع التحفيز المناسب (مثل اختبار تحمل الأنسولين، الجلوكاجون أو الماكريميرلين).
• تعويض GH في البالغين مثير للجدل (Annals 2003;35:419; NEJM 2019;380:2551).

قصور الغدد التناسلية المركزي: ↓ FSH & LH

• المظاهر السريرية: ↓ الرغبة الجنسية، العنانة، قلة الطمث أو انقطاعه، العقم، ↓ الكتلة العضلية، هشاشة العظام.
• الفحص البدني: ↓ حجم الخصية؛ فقدان شعر الإبط والعانة والجسم.
• التشخيص: ↓ هرمون التستوستيرون الصباحي أو الإستراديول (تقييم SHBG أيضًا، خاصة في السمنة) و ↓ أو FSH/LH طبيعي (جميع المستويات ↓ في المرض الحاد، ↓ لا تقاس في المرضى المنومين).
• العلاج: تعويض التستوستيرون أو الإستروجين مقابل تصحيح السبب الكامن.

مرض السكري الكاذب المركزي: ↓ ADH

• عادةً نتيجة كتلة خارج السرج؛ أورام الغدة النخامية لا تظهر عادةً بعوز AVP.
• المظاهر السريرية: بول غزير شديد، عطش، فرط صوديوم دم خفيف إلى طبيعي (شديد إذا ↓ الوصول إلى H₂O).
• الدراسات التشخيصية والعلاج: انظر "توازن الصوديوم والماء" في قسم أمراض الكلى.

فجائية الغدة النخامية (Endocr Rev 2015;36:622)

• توسع سريع لورم الغدة النخامية (عادةً ورم غدي) بسبب النزف أو الاحتشاء.
• تشمل الأعراض صداعًا مبرحًا، ازدواج الرؤية، قصور النخامية.
• العلاج: جرعات عالية فورية من الكورتيكوستيرويدات؛ تخفيف الضغط الجراحي الفوري إذا كان هناك ضعف عصبي شديد أو تغير في الوعي؛ العلاج التحفظي إذا كانت الحالة خفيفة.

التقييم التشخيصي

الدراسات الهرمونية

• الدراسات الهرمونية:
  • المزمن: ↑ هرمون الغدة المستهدف + ↓ أو (طبيعي بشكل غير مناسب) الهرمون النخامي الموجه.
  • الحاد: سيتطور ↓ هرمون الغدة المستهدف؛ ملاحظة: في قصور الكظر المركزي يتطور نقص الكورتيزول، ولكن تحفيز ACTH قد يكون طبيعيًا لأن ضمور الكظر يستغرق 4-6 أسابيع.
  • قصور النخامية الجزئي أكثر شيوعًا من الشامل.
  • التصوير بالرنين المغناطيسي للغدة النخامية: بروتوكول الغدة النخامية (مع التباين) موصى به.

العلاج

• تعويض هرمونات الغدة المستهدفة الناقصة.
• أهم النواقص التي يجب التعرف عليها وعلاجها في المرضى المنومين هي قصور الكظر وقصور الغدة الدرقية؛ إذا كان كلاهما موجودًا، عالج بالكورتيكوستيرويدات أولاً، ثم عوض هرمون الغدة الدرقية لتجنب حدوث أزمة كظرية.

أورام الغدة النخامية (NEJM 2020;382:937; JAMA 2023;329:1386)

• الفيزيولوجيا المرضية: الورم الغدي → زيادة الهرمون الموجه (إذا كان الورم وظيفيًا، ولكن 30-40% غير وظيفي) ونقص محتمل في الهرمونات الموجهة الأخرى بسبب الانضغاط.
• المظاهر السريرية: متلازمات محددة بسبب فرط إفراز الهرمونات (انظر أدناه) ± تأثير الكتلة غير النوعي: الصداع، تغيرات المجال البصري، ازدواج الرؤية، اعتلالات الأعصاب القحفية.
• التقييم: تصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ ببروتوكول الغدة النخامية، مستويات الهرمونات، ± اختبار المجال البصري إذا كان <10 مم، لا تأثير كتلة، لا فرط إنتاج هرموني، يمكن المتابعة بعد 12 شهرًا.

فرط برولاكتين الدم (JCEM 2023;108:2400)

• المسببات:
  • ورم برولاكتيني (50% من أورام الغدة النخامية الغدية)؛ عادةً PRL >100.
  • انضغاط السويقة بسبب كتلة → ↓ الدوبامين المثبط → ↑ PRL (خفيف، عادةً <100).
• الفيزيولوجيا: يحفز PRL الإرضاع ويثبط GnRH → ↓ FSH & LH؛ إفراز مشترك لـ PRL وهرمون النمو في 10% من الأورام البرولاكتينية.
• المظاهر السريرية: انقطاع الطمث، إدرار اللبن، العقم، ↓ الرغبة الجنسية، العنانة.
• الدراسات التشخيصية:
  • PRL (↓ مستويات الصيام)، ولكن ↑ في العديد من الحالات، ∴ استبعد الحمل أو الإستروجينات الخارجية، قصور الغدة الدرقية، ناهضات الدوبامين (مثل الأدوية النفسية، مضادات القيء)، الفشل الكلوي (↓ التصفية)، التليف الكبدي، الإجهاد، ↑ نظام غذائي غني بالكربوهيدرات، التمارين الرياضية العنيفة. انتبه لتأثير الخطاف: خطأ في الفحص يعطي PRL منخفضًا كاذبًا إذا كان مرتفعًا جدًا (>1000) في مصل الدم؛ أعد الاختبار بعينة مخففة.
  • التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ ببروتوكول الغدة النخامية.
• العلاج:
  • إذا كان بدون أعراض (لا صداع، إدرار لبن، أعراض نقص الغدد التناسلية) وورم غدي صغير (<10 مم)، تابع بالتصوير بالرنين المغناطيسي.
  • إذا كان عرضيًا أو ورم غدي كبير (≥10 مم)، تشمل الخيارات:
    • العلاج الدوائي بناهض الدوبامين مثل الكابيرجولين (معدل نجاح 70-100%) أو البروموكريبتين (ليس بنفس الجودة)؛ تشمل الآثار الجانبية الغثيان/القيء، الانتصاب، الضبابية الذهنية، تفاقم الأمراض النفسية. البروموكريبتين المهبلي: يقلل الآثار الجانبية المعدية المعوية. من المحتمل أن تزيد الخصوبة مع العلاج الدوائي؛ بمجرد الحمل، أوقف العلاج الدوائي إلا في حالة الأورام الغدية الكبيرة أو المرض العدواني.
    • الجراحة: الجراحة عبر الوتدي (المؤشرات الرئيسية: فشل أو عدم تحمل العلاج الدوائي، الإفراز المشترك لـ GH أو الأعراض العصبية غير المتحسنة)؛ معدل الانتكاس 10-20%.
    • الإشعاع: إذا فشل العلاج الدوائي أو الجراحي أو لم يتم تحملهما.

ضخامة الأطراف (↑ GH؛ 10% من الأورام الغدية؛ Nat Rev Dis Primer 2019;5:1)

• الفيزيولوجيا: تحفيز إفراز عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1).
• المظاهر السريرية: ↑ الأنسجة الرخوة، ألم المفاصل، تضخم الفك، الصداع، متلازمة النفق الرسغي، تضخم اللسان، بحة الصوت، انقطاع النفس النومي، انقطاع الطمث، العنانة، داء السكري، الشواك الأسود/الزوائد الجلدية، ↑ التعرق، ارتفاع ضغط الدم/اعتلال عضلة القلب، سلائل القولون، اعتلالات الأعصاب.
• الدراسات التشخيصية: فائدة منخفضة في فحص مستويات GH العشوائية بسبب الإفراز النبضي؛ ↑ IGF-1 (سوماتوميدين C)؛ ± ↑ PRL؛ اختبار تحمل الجلوكوز الفموي → GH غير مكبوت إلى <1 (<0.3 إذا كان الفحص أحدث) نانوغرام/مل؛ التصوير بالرنين المغناطيسي للغدة النخامية لتقييم الورم.
• العلاج: الجراحة، الأكتريوتيد (مستحضرات طويلة وقصيرة المفعول)، ناهضات الدوبامين (إذا كان هناك إفراز مشترك لـ PRL)، بيجفيزومانت (مضاد مستقبلات GH)، الإشعاع.
• التشخيص: مع وبدون علاج ↑ الوفيات، خطر قصور النخامية، سرطان القولون.

فرط نشاط الغدة الدرقية المركزي (↑ TSH، ↑ الوحدة الفرعية α): نادر جدًا؛ انظر "اضطرابات الغدة الدرقية". ↑ FSH & LH: غالبًا غير وظيفي، قد يظهر كقصور نخامي بسبب تأثيرات الانضغاط.

متلازمات الأورام الصماوية المتعددة (MEN)

متلازمات المناعة الذاتية المتعددة الغدد (APS)

نهج تفسير مستويات TSH وفق نمط قصور/فرط نشاط الغدة الدرقية الأولي مقابل المركزي.

الاختبارات التشخيصية الشائعة

(لانسيت 2001;357:619 والغدة الدرقية 2003;13:19)

الاختبارات التشخيصية المتخصصة

المسببات

• أولي (>90% من حالات قصور الغدة الدرقية؛ T4 الحر ↓؛ TSH ↑):
  • دراقي: التهاب الغدة الدرقية لهاشيموتو (بعد الطور المفرط لنشاط الغدة الدرقية من التهاب الغدة الدرقية)، نقص اليود، الليثيوم، الأميودارون، مثبطات PD-1/CTLA4i (فرط → قصور).
  • غير دراقي: التدمير الجراحي، بعد اليود المشع أو العلاج الإشعاعي، الأميودارون.
• ثانوي (مركزي): T4 الحر ↓؛ TSH منخفض، طبيعي بشكل غير مناسب، أو مرتفع قليلاً (على الرغم من أنه غير فعال وظيفيًا بسبب الغليكوزيل غير الطبيعي)؛ بسبب فشل الوطاء أو الغدة النخامية.

التهاب الغدة الدرقية لهاشيموتو

• تدمير مناعي ذاتي مع ارتشاح لمفاوي، يمكن رؤيته في APS النوع الثاني (انظر أعلاه).
• الأجسام المضادة لبيروكسيداز الغدة الدرقية (anti-TPO) والجسم المضاد للثيروغلوبولين (anti-Tg) إيجابية في >90%.

المظاهر السريرية (Annals 2020;173:ITC1)

• المبكرة: الضعف، الإرهاق، ألم المفاصل، ألم العضلات، الصداع، الاكتئاب، عدم تحمل البرد، زيادة الوزن، الإمساك، غزارة الطمث، جفاف الجلد، شعر خشن هش، أظافر هشة، متلازمة النفق الرسغي، تأخر ردود الفعل الوترية العميقة ("ردود فعل معلقة")، ارتفاع ضغط الدم الانبساطي، فرط شحميات الدم.
• المتأخرة: بطء الكلام؛ بحة الصوت؛ فقدان الثلث الخارجي للحاجبين؛ الوذمة المخاطية (سماكة الجلد غير المنخفضة بسبب ↑ غليكوزامينوغليكان)؛ انتفاخ حول الحجاج؛ بطء القلب؛ انصبابات جنبية، تأمورية، وبريتونية؛ تصلب الشرايين.
• أزمة الوذمة المخاطية: انظر أدناه.

الدراسات التشخيصية (لانسيت 2017;390:1550)

• ↓ T4 الحر؛ TSH ↑ في قصور الغدة الدرقية الأولي؛ الأجسام المضادة لبيروكسيداز الغدة الدرقية (TPO) إيجابية في التهاب الغدة الدرقية لهاشيموتو.
• قد نرى نقص صوديوم الدم، نقص سكر الدم، فقر الدم، ↑ LDL، ↓ HDL، ↑ CK، فقر الدم كبير الكريات.
• يُوصى بالفحص للنساء الحوامل.

علاج قصور الغدة الدرقية الصريح (Endocrine 2019;66:18)

• ليفوثيروكسين (1.5-1.7 ميكروغرام/كغ/يوم)، أعد فحص TSH كل 4-6 أسابيع، عدل الجرعة كل 8-12 أسبوعًا إذا لم يكن TSH في النطاق.
• جرعة بدء أقل (0.3-0.5 ميكروغرام/كغ/يوم) إذا كان هناك خطر من مرض القلب الإقفاري أو في كبار السن.
• غالبًا ما تكون هناك حاجة لجرعة أعلى إذا:
  • سوء امتصاص معدي معوي: أدوية تقلل الامتصاص (الحديد، الكالسيوم، الكوليسترامين، السوكرالفات، مثبطات مضخة البروتون)، داء بطني، مرض التهاب الأمعاء.
  • أدوية تسرع تقويض T4 (مثل الفينيتوين، الفينوباربيتال، الريفامبين).
  • بدء العلاج بالإستروجين البديل؛ الحمل (∼30% زيادة بحلول الأسبوع 8): تتغير أهداف TSH حسب الثلث: الأول = 0.1-4.0 ملي وحدة دولية/لتر، الثاني والثالث = عودة تدريجية لـ TSH إلى النطاق الطبيعي لغير الحوامل (Thyroid 2017;3:315).

قصور الغدة الدرقية تحت السريري (NEJM 2017;376:2556; JAMA 2019;322:153)

• ارتفاع خفيف في TSH و T4 الحر طبيعي مع أعراض طفيفة فقط أو بدون أعراض.
• إذا كان TSH <7 أو الأجسام المضادة لـ TPO إيجابية، → 2% تختفي بعد سنتين (JCEM 2012;97:1962)؛ إذا كانت عيارات الأجسام المضادة للغدة الدرقية مرتفعة، فإن التقدم إلى قصور الغدة الدرقية الصريح يكون ~4% سنويًا.
• لا توجد فائدة واضحة للعلاج (NEJM 2017;376:2534). في الممارسة العملية، تابع بترقب أو عالج لتحسين الأعراض الخفيفة أو عسر شحميات الدم. غالبًا ما يعالج الخبراء إذا كان TSH >10 ملي وحدة دولية/لتر، أو دراق، أو حمل، أو عقم.

غيبوبة الوذمة المخاطية (أي قصور الغدة الدرقية العميق؛ Thyroid 2014;24:1670)

• المظاهر: انخفاض حرارة الجسم، انخفاض ضغط الدم، تغير الوعي (الغيبوبة نادرة)، نقص صوديوم الدم، نقص سكر الدم؛ غالبًا ما يحدث بسبب عدوى أو مرض قلبي رئوي أو عصبي رئيسي.
• العلاج: الرعاية الداعمة هي الأكثر أهمية. يمكن أن يؤدي بطء استقلاب الأدوية إلى الغيبوبة. يستغرق تصحيح قصور الغدة الدرقية وقتًا. أعط جرعة تحميل 200-400 ميكروغرام T4 وريديًا، ثم 50-100 ميكروغرام وريديًا يوميًا؛ لأن التحويل المحيطي ضعيف، في حالات نادرة، قد نعطي أيضًا 5-20 ميكروغرام T3 وريديًا كل 8 ساعات إذا كان غير مستقر مع بطء القلب و/أو انخفاض حرارة الجسم (T3 أكثر تسببًا في عدم انتظام ضربات القلب)؛ يجب إعطاء علاج بديل بالكورتيكوستيرويدات تجريبيًا أولاً لأن احتياطيات الكظر منخفضة في غيبوبة الوذمة المخاطية.

المسببات

• مرض غريفز (60-80% من التسمم الدرقي).
• التهاب الغدة الدرقية: الطور المفرط لنشاط الغدة الدرقية من التهاب الغدة الدرقية تحت الحاد (الحبيبي) أو غير المؤلم (اللمفاوي).
• الأورام الغدية السامة (مفردة أو دراق متعدد العقيدات).
• نادر جدًا: ورم الغدة النخامية المفرز لـ TSH أو مقاومة الغدة النخامية لهرمون الغدة الدرقية (↑ TSH، ↑ T4 الحر).
• متنوعات: الأميودارون، الناجم عن اليود، التسمم الدرقي الاصطناعي، ورم المبيض الدرقي (3% من أورام الجلدانية والمسخية في المبيض)، الأورام (مثل الورم المشيمي) المفرزة لـ hCG (نشاط بيولوجي ضعيف ضد مستقبلات TSH)، ترسبات كبيرة من سرطان الغدة الدرقية الجريبي النقيلي.

المظاهر السريرية

• الأرق، الرعاش، الجلد الرطب الدافئ، الشعر الناعم، ↑ معدل ضربات القلب، الرجفان الأذيني، فقدان الوزن، ↑ تواتر البراز، اضطرابات الدورة الشهرية، فرط المنعكسات، هشاشة العظام، الجحوظ، وتأخر الجفن (بسبب فرط النشاط الودي).
• التسمم الدرقي اللامبالي: يُرى في كبار السن الذين قد يظهرون بالخمول كعرض وحيد.

الفحوصات المخبرية

• T4 الحر و T3 الكلي؛ TSH ↓ (باستثناء الأورام المفرزة لـ TSH).
• فحص امتصاص اليود المشع مفيد جدًا لتمييز الأسباب (انظر الجدول في الصفحة 7-3)؛ لا يمكن إجراؤه إذا كان هناك تباين وريدي حديث أو حمل يود بسبب حجب الامتصاص، لذا تحقق من الأجسام المضادة الذاتية بدلاً من ذلك.
• نادرًا ما نحتاج إلى التحقق من الأجسام المضادة الذاتية إلا في الحمل (لتقييم خطر إصابة الجنين بمرض غريفز).
• قد نرى فرط كالسيوم البول ± فرط كالسيوم الدم، ↑ الفوسفاتاز القلوية، فقر الدم.

نهج فرط نشاط الغدة الدرقية الأولي (الشكل 7-2)

مرض غريفز (NEJM 2016;375:1552)

• نسبة الإناث إلى الذكور هي 5-10:1، معظم المرضى بين 40 و 60 عامًا عند التشخيص.
• التشخيص: الأجسام المضادة للغدة الدرقية إيجابية: TSI أو TBII (إيجابية في 80%)، anti-TPO، مضاد الثيروغلوبولين؛ ANA؛ الغدة الدرقية مفرطة الأوعية على دوبلر U/S، نسبة T3/T4 عادةً >20.
• المظاهر السريرية بالإضافة إلى تلك الخاصة بفرط نشاط الغدة الدرقية (انظر أعلاه):
  • الدراق: منتشر، غير مؤلم، مع نفخة درقية.
  • اعتلال العين (NEJM 2010;362:726): يُرى في 50%؛ حتى 90% إذا تم اختباره رسميًا. وذمة حول الحجاج، تراجع الجفن، جحوظ، التهاب الملتحمة، ازدواج الرؤية (ارتشاح عضلات العين الخارجية)؛ مرتبط بالتدخين. الجحوظ وتأخر الجفن يُرى في أي نوع من فرط نشاط الغدة الدرقية.
  • الوذمة المخاطية أمام الظنبوب (3%): اعتلال الجلد الارتشاحي.

التهاب الغدة الدرقية (NEJM 2003;348:2646; Med Clin North Am 2012;96:223)

• الحاد: عدوى بكتيرية (نادرة جدًا في الولايات المتحدة باستثناء ما بعد الجراحة)، عادةً المكورات العنقودية/العقدية.
• تحت الحاد: تسمم درقي عابر → قصور غدة درقية عابر → وظيفة غدة درقية طبيعية.
  • المؤلم (الفيروسي، الحبيبي أو دي كورفان): حمى، ↑ سرعة الترسيب؛ العلاج = مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، الأسبرين، الستيرويدات.
  • الصامت (ما بعد الولادة، المناعي الذاتي بما في ذلك هاشيموتو، أو اللمفاوي): غير مؤلم، الأجسام المضادة لـ TPO إيجابية؛ إذا كان بعد الولادة، يمكن أن يتكرر مع حالات الحمل اللاحقة.
• أخرى: الأدوية (أميودارون، ليثيوم، مثبطات التيروزين كيناز، PD-L1/CTLA4i)، التهاب الغدة الدرقية بالجس، ما بعد الإشعاع.

العلاج (Thyroid 2016;26:1343; JCEM 2020;105:3704)

• حاصرات بيتا: للسيطرة على تسرع القلب (البروبرانولول أيضًا يقلل تحويل T4 → T3).
• مرض غريفز: إما الأدوية المضادة للغدة الدرقية أو اليود المشع (NEJM 2016;375:1552).
  • ميثيمازول: فرصة انتكاس 60% بعد سنة واحدة؛ تشمل الآثار الجانبية الحكة، الطفح الجلدي، ألم المفاصل، الحمى، الغثيان/القيء، ونقص المحببات في 0.5%. PTU: خط ثانٍ (خطر نخر الخلايا الكبدية؛ جرعات ثلاث مرات يوميًا؛ تأثير أبطأ؛ JCEM 2007;92:2157). لكليهما، نحتاج إلى فحص إنزيمات الكبد، تعداد الدم البيض، TSH عند baseline وفي المتابعة.
  • اليود المشع (RAI) (NEJM 2011;364:542): يتم عادةً في العيادة الخارجية؛ علاج مسبق بالأدوية المضادة للغدة الدرقية في مرضى مختارين يعانون من مرض قلبي وعائي أو كبار السن لمنع تفاقم التسمم الدرقي، أوقف قبل 3 أيام للسماح بامتصاص RAI؛ >75% من المرضى المعالجين يصبحون قصوري الغدة الدرقية.
  • الجراحة: يتم اختيارها بشكل أقل لمرض غريفز، عادةً للمرضى الذين يعانون من دراق انسدادي أو اعتلال عين. الآثار الضارة: قصور جارات الدرق، إصابة العصب الحنجري الراجع.
  • اعتلال العين: يمكن أن يزداد سوءًا بعد RAI؛ وقاية بالبريدنيزون في المرضى المعرضين لخطر كبير؛ يمكن علاجه بالسيلينيوم، الكورتيكوستيرويدات، البيرتوموماب (مثبط IGF-1R)، الإشعاع، و/أو تخفيف الضغط الجراحي للمدارات (NEJM 2009;360:994).
• الورم الغدي السام أو الدراق المتعدد العقيدات السام: RAI، الاستئصال بالترددات الراديوية، أو الجراحة (علاج مسبق بالميثيمازول للجراحة، وفي مرضى مختارين قبل RAI).

فرط نشاط الغدة الدرقية تحت السريري (NEJM 2018;378:2411)

• انخفاض خفيف في TSH و T4 الحر طبيعي مع أعراض طفيفة فقط أو بدون أعراض.
• ~15% يصبحون فرط نشاط غدة درقية صريح في سنتين؛ ↑ خطر الرجفان الأذيني، مرض القلب التاجي، الكسور (JAMA 2015;313:2055).
• العلاج مثير للجدل: يُنظر فيه إذا كان TSH <0.1 ملي وحدة/لتر و ↑ خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية أو هشاشة العظام.

عاصفة الغدة الدرقية (نادرة جدًا؛ JCEM 2015;2:451)

• التشخيص: لا توجد معايير عالمية. يعاني المريض من تسمم درقي شديد (ربما بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم الانقباضي، ضغط النبض الواسع، تسرع القلب، الحمى، الهذيان). يمكن لمقياس Burch-Wartofsky (Endocrinol Metab Clin North Am 1993;22:263) تقييم احتمالية أن الأعراض/العلامات = عاصفة درقية. معدل الوفيات 20-30%، لكنه نادر جدًا لذا ضع في اعتبارك تشخيصات إضافية.
• العلاج: حاصرات بيتا (دائمًا تقييم تاريخ قصور القلب الاحتقاني قبل العلاج)، PTU أو ميثيمازول، حمض الإيبوديك أو اليوديد (لتأثير وولف-تشايكوف) بعد ساعة واحدة من PTU، ± ستيرويدات (تقلل تحويل T4 → T3).

• تشوهات وظائف الغدة الدرقية في مرضى يعانون من مرض غير درقي شديد (تختلف في المرض الحاد، انخفاض وظائف الغدة الدرقية فقط إذا كان هناك قلق كبير بشأن مرض الغدة الدرقية)؛ قد يكون لديهم قصور غدة درقية مركزي عابر مكتسب.
• إذا اشتبه في خلل وظيفة الغدة الدرقية في مريض مصاب بمرض خطير، فإن TSH وحده غير موثوق؛ يجب قياس T4 الكلي، T4 الحر، و T3.
• المرض الخفيف: انخفاض تحويل T4 → T3، ↑ rT3 → ↓ T3.
• في المرض الشديد: ↓ TBG والألبومين، ↑ ↑ rT3 → ↓ ↓ T3، ↑ تقويض T4، ↓ TSH مركزي → ↓ ↓ T3، ↓ ↓ T4، T4 الحر، ↓ TSH.
• مرحلة التعافي: ↑ TSH يتبعه تعافي T4 ثم T3 (عادةً 2-4 أسابيع).
• العلاج البديل غير مفيد للمرضى المصابين بمرض خطير مع ↓ T3 و T4 إلا إذا كانت هناك أعراض/علامات قصور الغدة الدرقية.

نظرة عامة (JCEM 2021;106:226)

• 6 ملغ يود لكل قرص 200 ملغ، خطر خلل وظيفة الغدة الدرقية أقل مع جرعات أميودارون أقل.
• قياس TSH قبل العلاج، ثم بعد بدء الأميودارون على فترات 4 أشهر ولمدة سنة بعد إيقاف الأميودارون (يمكن أن يحدث مرض الغدة الدرقية في أي وقت من وقت إعطاء الأميودارون إلى 18 شهرًا بعد ذلك).

قصور الغدة الدرقية (يحدث في ~10%؛ أكثر شيوعًا في المناطق الغنية باليود)

• الفيزيولوجيا المرضية:

1. تأثير وولف-تشايكوف: حمل اليود يقلل من امتصاص اليود، تنظيمه وإطلاق T4 و T3.

2. يثبط تحويل T4 → T3.

3. ? تدمير الغدة الدرقية المباشر/المناعي.

• الأفراد الطبيعيون: ↓ T4؛ ثم الهروب من تأثير وولف-تشايكوف ويكون لديهم ↑ T4، ↓ T3، ↑ TSH؛ ثم يعود TSH إلى طبيعته (بعد 1-3 أشهر).
• الأفراد المعرضون (مثل هاشيموتو تحت السريري، الأجسام المضادة لـ TPO إيجابية) لا يهربون من التأثير.
• العلاج: الثيروكسين لتطبيع TSH؛ قد تكون هناك حاجة لجرعة أكبر من المعتاد.

فرط نشاط الغدة الدرقية (3% من المرضى على الأميودارون؛ ~10-20% من المرضى في المناطق التي تعاني من نقص اليود)

• النوع 1 = دراق متعدد العقيدات كامن أو نسيج درقي مستقل.
• النوع 2 = التهاب الغدة الدرقية التدميري ← إطلاق T4 و T3 المخزنين → فرط نشاط الغدة الدرقية → قصور الغدة الدرقية → التعافي.
• دوبلر U/S: النوع 1 مع ↑ تدفق الدم في الغدة الدرقية؛ النوع 2 مع ↓ تدفق الدم.
• العلاج: ليس من الضروري إيقاف الأميودارون لأن الأميودارون يقلل تحويل T4 → T3.
  • ميثيمازول للنوع 1؛ الستيرويدات (مثل 40 ملغ بريدنيزون يوميًا) للنوع 2. غالبًا ما يكون من الصعب التمييز، لذا عادةً ما يبدأ العلاج لكليهما (JCEM 2001;86:3).
  • يُنظر في استئصال الغدة الدرقية في المريض المصاب بمرض شديد.

عقيدات الغدة الدرقية (JAMA 2018;319:914)

• الانتشار 5-10% (50-60% إذا تم الفحص بالموجات فوق الصوتية)، الإناث > الذكور، ~7-15% خبيثة.
• يُوصى بفحص الموجات فوق الصوتية إذا كان هناك تاريخ عائلي لـ MEN2 أو سرطان الغدة الدرقية النخاعي، تاريخ شخصي للعلاج الإشعاعي للرقبة، عقيدات ملموسة أو دراق متعدد العقيدات.
• الميزات المرتبطة بزيادة خطر الخباثة: العمر <30 سنة، تاريخ العلاج الإشعاعي للرقبة، تاريخ عائلي لسرطان الغدة الدرقية.
• ميزات الموجات فوق الصوتية المرتبطة بالتشخيص الحميد: العقيدات الكيسية، النمط "الإسفنجي".
• النتائج المقلقة: ناقص الصدى، صلب، حدود غير منتظمة، تكلسات دقيقة، الارتفاع > العرض، >20 مم.
• مؤشرات للشفط بالإبرة الدقيقة: عقيدات >10 مم مع ميزات مشبوهة.

سرطان الغدة الدرقية الحليمي

• الأكثر شيوعًا (85% من سرطانات الغدة الدرقية المتمايزة)؛ ذروة الإصابة 30-50 سنة.
• عوامل الخطر: التعرض للإشعاع في الطفولة، التاريخ العائلي.
• منخفض الخطورة، مع وفيات 1-2% في 20 سنة؛ النقائل إلى العقد اللمفاوية الرقبية شائعة، لكن التشخيص لا يزال جيدًا.
• العلاج هو الجراحة؛ بعد الاستئصال الجراحي، اليود المشع في حالات مختارة متوسطة الخطورة أو عالية الخطورة.

سرطان الغدة الدرقية الجريبي

• ذروة الإصابة 40-60 سنة، نسبة الإناث إلى الذكور 3:1؛ عوامل الخطر: الإشعاع في الطفولة؛ التاريخ العائلي.
• الوفيات 10-20% في 20 سنة؛ النقائل متكررة بعيدة بسبب الانتشار الدموي.
• سرطان خلايا هورتله: تشخيص مرضي؛ متغير مرتبط بتشخيص أسوأ ومعدل تكرار أعلى.

سرطان الغدة الدرقية الكشمي (Endo Metab Clin NA 2019;48:269)

• نسبة الإناث إلى الذكور 1.5-2:1؛ ضعيف التمايز، عدواني للغاية، وفيات 90% في 5 سنوات.
• يظهر ككتلة رقبية سريعة النمو ثابتة وصلبة، انتشار إقليمي أو بعيد في 90% عند التشخيص.
• تشمل خيارات العلاج الجراحة، الإشعاع، القصبة الهوائية، العلاج الكيميائي، التجارب السريرية الاستقصائية.

سرطان الغدة الدرقية النخاعي (Endo Metab Clin NA 2019;48:285)

• ورم الغدد الصماء العصبية من خلايا C، ذروة الإصابة 40-60 سنة، مرتبط بـ MEN2A و MEN2B.
• الأكثر شيوعًا كعقيدة مفردة؛ إنتاج الكالسيتونين (يظهر مع الإسهال، الاحمرار) ويستخدم المستوى لتتبع تطور المرض، التشخيص بالشفط بالإبرة الدقيقة (حساسية 50-80%)؛ الوفيات 25-50% في 5 سنوات.
• الجراحة هي العلاج الأول.

مسببات فرط الكورتيزول (JAMA 2023;330:170)

• الأكثر شيوعًا هو علاجي المنشأ: الكورتيكوستيرويدات الخارجية أو أدوية أخرى (مثل ميغيسترول).
• مرض كوشينغ (60-70% من حالات كوشينغ غير العلاجية المنشأ): ورم غدي نخامي مفرز لـ ACTH (صغير > كبير) أو فرط تنسج.
• ورم كظري (10-15%): ورم غدي أو (نادرًا) سرطان.
• ACTH خارج الرحم (10-15%): سرطان الخلايا الصغيرة، السرطاوي، أورام خلايا الجزر، سرطان الغدة الدرقية النخاعي، ورم القواتم.

المظاهر السريرية (لانسيت 2023;402:2237)

• غير النوعية: عدم تحمل الجلوكوز أو السكري، ارتفاع ضغط الدم، السمنة، قلة الطمث أو انقطاعه، هشاشة العظام.
• الأكثر تحديدًا: السمنة المركزية مع ضمور الأطراف، وسائد دهنية ظهرية عنقية، كدمات تلقائية.
• الأكثر تحديدًا: اعتلال عضلي قريب، وجه مدور، امتلاء وجهي، خطوط أرجوانية عريضة.
• أخرى: الاكتئاب، الأرق، الذهان، ضعف الإدراك، نقص بوتاسيوم الدم، حب الشباب، الشعرانية، فرط التصبغ (إذا ↑ ACTH)، الالتهابات الجلدية الفطرية، تحصي الكلية، البوال.

التشخيص

• يتم إجراؤه عادةً في العيادة الخارجية.
• صعب جدًا في المرضى المنومين بسبب فرط الكورتيزول من المرض الحاد والاستشفاء.

نهج الاشتباه في متلازمة كوشينغ (الشكل 7-3)

خيارات الفحص لفرط الكورتيزول:

• الكورتيزول الحر في البول لمدة 24 ساعة، أو
• اختبار التثبيط بالديكساميثازون 1 ملغ ليلاً، أو
• الكورتيزول اللعابي في الساعة 11 مساءً.

إذا كانت النتائج طبيعية أو مرتفعة قليلاً في مريض مع اشتباه سريري → ليس كوشينغ (أو كرر).

إذا كانت مرتفعة بشكل واضح في مريض مع اشتباه سريري → فرط كورتيزول (استبعد المرض الحاد، الكحول، الاكتئاب).

تحديد مستوى الخلل عن طريق فحص ACTH في الدم:

• ACTH طبيعي/مرتفع → معتمد على ACTH.
• ACTH منخفض → مستقل عن ACTH.

الاختبارات التي يختارها أخصائي الغدد الصماء:

• إذا كان معتمدًا على ACTH: اختبار التثبيط بالديكساميثازون عالي الجرعة ليلاً (أو اختبار تحفيز CRH / ddAVP).
  • لن يثبط → بحث عن ACTH خارج الرحم (تصوير الصدر/البطن، التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني، أخذ عينات من الجيب الصخري السفلي الثنائي).
  • سيثبط (أو يستجيب) → مرض كوشينغ (تصوير الرنين المغناطيسي للغدة النخامية).
• إذا كان مستقلًا عن ACTH: ورم كظري (تصوير مقطعي محوسب أو تصوير بالرنين المغناطيسي للكظر).

ملاحظات:

• اختبار التثبيط بالديكساميثازون 1 ملغ ليلاً: إعطاء 1 ملغ في الساعة 11 مساءً؛ قياس الكورتيزول في الدم الساعة 8 صباحًا (التثبيط إذا كان <1.8 ميكروغرام/ديسيلتر).
• الكورتيزول اللعابي في الساعة 11 مساءً × 2 = غير طبيعي إذا كان المستوى >1.
• الكورتيزول الحر في البول لمدة 24 ساعة × 2 = غير طبيعي إذا كان المستوى >1، ≥4 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي يكاد يكون تشخيصيًا.
• اختبار التثبيط بالديكساميثازون عالي الجرعة ليلاً: 8 ملغ في الساعة 11 مساءً؛ قياس الكورتيزول في الدم الساعة 9 صباحًا (التثبيط إذا كان <50% من اليوم السابق).
• اختبار تحفيز CRH: 1 ميكروغرام/كغ وريديًا؛ زيادة الكورتيزول و ACTH (إيجابي إذا >35% في ACTH أو >20% في الكورتيزول فوق خط الأساس).
• أخذ عينات من الجيب الصخري السفلي الثنائي: نسبة ACTH المركزية (الصخرية): المحيطية (إيجابية إذا >2 في الأساس، ≥3 بعد CRH)، إذا كانت سلبية، استمر في البحث عن مصدر ACTH خارج الرحم وفكر في تقييم النتائج السلبية الكاذبة.

علاج متلازمة كوشينغ (JCEM 2015;100:2807; J Intern Med 2019;286:526)

• الجراحي: استئصال الورم الغدي النخامي، الورم الكظري، أو الورم المفرز لـ ACTH خارج الرحم، أو استئصال الكظر الجراحي الثنائي إذا لم نتمكن من السيطرة على مصدر ACTH.
• الطبي: كيتوكونازول، ميتيرابون، أوسيلودروستات، كابيرجولين، باسيريوتيد، أو ميتوتان لتقليل الكورتيزول، و/أو ميفيبريستون لحجب عمل الكورتيزول عند مستقبلات الغلوكوكورتيكويد؛ يستخدم غالبًا كجسر للجراحة أو عندما تكون الجراحة موانعة.
• الإشعاع: يمكن عمل علاج إشعاعي للغدة النخامية، لكنه ليس فعالاً فورًا (يستغرق 6 أشهر إلى سنتين) ويرتبط بخطر قصور النخامية الشامل.
• تعويض الغلوكوكورتيكويد لمدة 6-36 شهرًا بعد الجراحة عبر الوتدي (مدى الحياة للغلوكوكورتيكويد + القشرانيات المعدنية إذا كان الاستئصال الطبي أو الجراحي للكظر)؛ التعافي السريع لمحور الوطاء-النخامية-الكظرية (اجتياز اختبار تحفيز ACTH خلال 12 شهرًا) ينبئ بالانتكاس (JCEM 1995;80:3114).

المسببات

• أولي (اضطرابات كظرية، زيادة الألدوستيرون مستقلة عن الرينين؛ JCEM 2015;100:1):
  • فرط تنسج كظري (60-70%).
  • ورم غدي (متلازمة كون، 30-40%).
  • سرطان القشرة الكظرية.
  • فرط الألدوستيرونية القابل للعلاج بالكورتيكوستيرويدات (GRA؛ معتمد على ACTH، مروج معاد ترتيبه).
• ثانوي (اضطرابات خارج كظرية، ↑ الألدوستيرون معتمد على الرينين):
  • فرط رينين الدم الأولي: ورم مفرز للرينين (نادر جدًا).
  • فرط رينين الدم الثانوي: مرض الأوعية الكلوية: تضيق الشريان الكلوي، ارتفاع ضغط الدم الخبيث؛ الحالات الوذمية مع ↓ الحجم الشرياني الفعال: قصور القلب الاحتقاني، تليف الكبد، المتلازمة الكلوية؛ نقص حجم الدم، مدرات البول، داء السكري من النوع 2، متلازمة بارتر (خلل في ناقل Na/K/2Cl = تلقي مدر بول عروي)، متلازمة غيتمان (خلل في ناقل Na/Cl الكلوي = تلقي مدر بول ثيازيدي).
• فرط القشرانيات المعدنية غير الألدوستيروني يحاكي فرط الألدوستيرونية:
  • عوز 11β-هيدروكسي ستيرويد ديهيدروجينيز النوع 2 (→ عدم تثبيط الكورتيزول، الذي يرتبط بمستقبلات القشرانيات المعدنية).
  • عرق السوس الأسود (حمض الغليسيريزين يثبط 11β-HSD2).
  • فرط الكورتيزول الشديد (طغيان 11β-HSD2).
  • القشرانيات المعدنية الخارجية.
  • متلازمة ليدل (قناة الصوديوم الكلوية البعيدة النشطة دستوريًا/المفرطة التعبير).

المظاهر السريرية

• ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط: 2-6% من جميع حالات ارتفاع ضغط الدم، >10% من الحالات المقاومة (J Human HTN 2024;38:8).
• الصداع، ضعف العضلات، البوال، العطاش؛ لا وذمة محيطية بسبب "الهروب" من احتباس الصوديوم؛ ارتفاع ضغط الدم الخبيث نادر.
• نقص بوتاسيوم الدم تقليديًا (لكن غالبًا طبيعي)، قلاء استقلابي.

التشخيص (JCEM 2016;101:1889; Endo Metab Clin 2019;48:681; J Clin Endo Met 2021;106:2423)

• 5-10% من مرضى ارتفاع ضغط الدم؛ ∴ افحص إذا كان ارتفاع ضغط الدم + نقص بوتاسيوم الدم، كتلة كظرية، ارتفاع ضغط الدم المقاوم/المبكر.
• الفحص: انخفاض الرينين، الألدوستيرون >15-20 نانوغرام/ديسيلتر، نسبة الألدوستيرون البلازمي:الرينين (>20 إذا كان أوليًا)؛ احصل على قيم مقترنة في الساعة 8 صباحًا (مع إيقاف سبيرونولاكتون وإبليرينون لمدة 6 أسابيع)؛ نقاط القطع اعتباطية؛ الحساسية متغيرة، النوعية >70%.
• يمكن لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين/مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II، مدرات البول، حاصرات قنوات الكالسيوم أن تزيد نشاط الرينين → تقليل نسبة PAC/PRA وحاصرات بيتا قد تزيد نسبة PAC/PRA؛ ∴ تجنبها. حاصرات ألفا هي الأفضل عمومًا للسيطرة على ارتفاع ضغط الدم أثناء الاختبارات التشخيصية.
• التأكيد باختبار تثبيت الصوديوم (الفشل في تثبيط الألدوستيرون بعد حمل الصوديوم):
  • حمل الملح الفموي (+ كلوريد البوتاسيوم) لمدة 3 أيام، قياس البول لمدة 24 ساعة (إيجابي إذا كان الألدوستيرون البولي >12 ميكروغرام/يوم بينما الصوديوم البولي >200 ملي مكافئ/يوم).
  • أو 2 لتر من المحلول الملحي الطبيعي لمدة 4 ساعات، قياس الألدوستيرون البلازمي في نهاية التسريب (إيجابي إذا كان الألدوستيرون >5 نانوغرام/ديسيلتر).

العلاج (SCNA 2014;94:643)

• الورم الغدي → استئصال الكظر مقابل العلاج الدوائي بالسبيرونولاكتون أو الإبليرينون.
• فرط التنسج → سبيرونولاكتون أو إبليرينون؛ GRA → كورتيكوستيرويدات ± سبيرونولاكتون.
• السرطان → استئصال الكظر.

المسببات

• أولي → مرض القشرة الكظرية → مرض أديسون:
  • المناعي الذاتي: معزول أو مرتبط بـ APS (انظر الجدول في الصفحة 7-2).
  • العدوى: السل، الفيروس المضخم للخلايا، داء النوسجات، داء الباراكوكسيديوديس.
  • الوعائي: النزف (عادةً في سياق الإنتان)، خثار الوريد الكظري، خثار الهيبارين الناجم، الرضوض.
  • المرض النقيلي: (يجب تدمير 90% من الكظرين للتسبب في القصور).
  • أمراض الترسب: داء ترسب الأصبغة الدموية، الداء النشواني، الساركويد.
  • الأدوية: الآزولات المضادة للفطريات، إيتوميدات (حتى بعد جرعة واحدة)، ريفامبين، مضادات الاختلاج.
• ثانوي → فشل النخامية في إفراز ACTH (ولكن الألدوستيرون الكظري سليم لأن محور الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون سليم):
  • أي سبب من أسباب قصور النخامية الأولي أو الثانوي (انظر "اضطرابات النخامية").
  • العلاج بالكورتيكوستيرويدات (الأكثر احتمالاً بعد >3-4 أسابيع من العلاج، حتى مع جرعات <10 ملغ/يوم؛ تجنب بالتخفيف التدريجي البطيء على مدى أسابيع [Eur J Endo 2024;190:G25]).
  • ميغيسترول.

المظاهر السريرية (لانسيت 2021;397:613)

• الأولي أو الثانوي: الضعف والإرهاق (95%)، فقدان الوزن (70%)، انخفاض ضغط الدم الانتصابي (60%)، الغثيان (50%)، القيء (50%)، نقص صوديوم الدم (75%).
• الأولي فقط (علامات إضافية بسبب نقص الألدوستيرون و ↑ ACTH): فرط بوتاسيوم الدم، انخفاض ضغط الدم الانتصابي الواضح (لأن الحجم منخفض)، الرغبة الشديدة في الملح، فرط التصبغ (يُرى في ثنايا الجلد، الأغشية المخاطية، مناطق الضغط، الحلمات).
• الثانوي فقط: ± مظاهر أخرى لقصور النخامية (انظر "اضطرابات النخامية").

الدراسات التشخيصية (JCEM 2016;101:364; J Endocr Soc 2021;8:22)

• اختبار تحفيز الكوسينتروبين (ACTH) (اختبار قدرة 250 ميكروغرام ACTH على ↑ الكورتيزول):
  • الطبيعي = الكورتيزول بعد 60 دقيقة (أو 30 دقيقة) من ACTH ≥15 ميكروغرام/ديسيلتر.
  • غير طبيعي في الأولي لأن الغدة الكظرية مريضة وغير قادرة على إعطاء ناتج كافٍ.
  • غير طبيعي في الثانوي المزمن لأن الكظرين ضامران وغير قادرين على الاستجابة.
  • قد يكون طبيعيًا في إصابة النخامية الحادة النادرة لأن الكظرين لا يزالان قادرين على الاستجابة → استخدم الكورتيزول الصباحي المبكر بدلاً من ذلك.
• جميع الكورتيكوستيرويدات (بما في ذلك الكريمات، المستنشقات، القطرات، وداخل المفصل) تؤثر على الكورتيزول الأساسي. يجب معرفة التعرض لتفسير النتائج.
• حدود الكورتيزول ليست موثوقة في المرضى الذين يعانون من بروتينات ربط الكورتيزول المرتفعة أو المنخفضة (مثل النساء على حبوب منع الحمل، نقص الألبومين الشديد).
• بدون تحفيز، الكورتيزول في مصل الدم الصباحي المبكر: <3 ميكروغرام/ديسيلتر تشخيصي تقريبًا (باستثناء المرضى المنومين) (Clin Endo 2022;9:21)؛ ≥15 يستبعد قصور الكظر المزمن.
• اختبارات أخرى (بتوجيه من أخصائي الغدد الصماء): الرينين، الألدوستيرون، نقص السكر الناجم عن الأنسولين (قياس استجابة الكورتيزول في المصل)؛ ميتيرابون (يمنع تخليق الكورتيزول وبالتالي يحفز ACTH، قياس 11-ديوكسي كورتيزول البلازمي ومستويات 17-هيدروكسي كورتيكوستيرويد البولي).
• تشوهات مخبرية أخرى: نقص سكر الدم، فرط الحمضات، كثرة اللمفاويات، ± نقص العدلات.
• ACTH: ↑ في الأولي، ↓ أو طبيعي منخفض في الثانوي.
• دراسات التصوير التي يجب النظر فيها بعد تأكيد التشخيص البيوكيميائي:
  • التصوير بالرنين المغناطيسي للغدة النخامية للكشف عن التشوهات التشريحية.
  • التصوير المقطعي المحوسب للكظر: صغير، غير متكلس في المناعي الذاتي، متضخم في المرض النقيلي، النزف، العدوى أو الترسب (على الرغم من أنها قد تبدو طبيعية).

العلاج

• القصور الحاد: تعويض الحجم بالمحلول الملحي الطبيعي + هيدروكورتيزون وريديًا (انظر أدناه).
• القصور المزمن:

1. بريدنيزون ~4-5 ملغ فمويًا صباحًا أو هيدروكورتيزون 15-25 ملغ فمويًا يوميًا (ثلثيها صباحًا، ثلثها بعد الظهر المبكر).

2. فلودروكورتيزون (ليس ضروريًا في قصور الكظر الثانوي) 0.05-0.2 ملغ فمويًا صباحًا (JCEM 2018;103:376).

3. هيدروكورتيزون احتياطي 100 ملغ محقون مسبقًا للحالات الطارئة.

قصور الكظر والمرض الحرج (NEJM 2003;348:727; JAMA 2009;301:2362)

• بروتينات ربط الكورتيزول المنخفضة؛ ∴ تشخيص قصور الكظر إشكالي (NEJM 2013;368:1477).
• قصور الكظر نادر في معظم حالات الصدمة إلا في حالة احتشاء أو نزف كظري، متلازمة ووترهاوس-فريدريكسن، نزف أو احتشاء الجهاز العصبي المركزي أو النخامي.
• من المعقول اختبار قصور الكظر إذا كان هناك اشتباه كبير في مريض يعاني من انخفاض ضغط الدم.
• يمكن النظر في معايير التشخيص أعلاه، ولكن يجب أن يعتمد قرار العلاج أيضًا على التقييم السريري بسبب خطر النتائج الإيجابية والسالبة الكاذبة في سياق الفيزيولوجيا المتغيرة.
• إذا كان هناك قلق، ابدأ الكورتيكوستيرويدات مبكرًا: هيدروكورتيزون 100 ملغ وريديًا يتبعه 50 ملغ وريديًا كل 6 ساعات.

الأزمة الكظرية في قصور الكظر (NEJM 2019;381:852)

• العوامل المحفزة: قصور كظر موجود مسبقًا + عدوى خطيرة أو مرض معدي معوي، نزف أو احتشاء كظري ثنائي، احتشاء نخامي؛ علاج قصور الغدة الدرقية العميق بالليفوثيروكسين قبل الستيرويدات (إذا كان قصور الكظر غير المعالج مصاحبًا).
• المظاهر: صدمة + فقدان الشهية، غثيان/قيء، ألم بطني، ضعف، إرهاق، ارتباك، غيبوبة، حمى.
• النتائج المخبرية: نقص صوديوم الدم، فرط بوتاسيوم الدم (أولي).
• العلاج: هيدروكورتيزون 100 ملغ وريديًا يتبعه 50 ملغ وريديًا كل 6 ساعات + سوائل وريدية؛ لا تؤخر للاختبارات التشخيصية.

• ورم الغدد الصماء العصبية يؤدي إلى إطلاق غير مناسب ونوبي للعوامل الأدرينالية بما في ذلك الإبينفرين، النورإبينفرين، ونادرًا الدوبامين.
• الثالوث الكلاسيكي لـ 3P: الصداع (الألم)، الخفقان، والتعرق؛ فقط 50% يعانون من ارتفاع ضغط الدم النوبي ومعظم المرضى ليس لديهم الأعراض الثلاث الكلاسيكية.
• يمكن أن تحدث النوبات بسبب الأدوية (مثل حاصرات بيتا)، التلاعب البطني.
• يُعتقد أن ما يصل إلى 40% من أورام القواتم/أورام العقدة الودية (= ورم القواتم خارج الكظر) لها مسببات وراثية كامنة؛ يُوصى بالاختبارات الجينية بشكل متكرر.
• مرتبط بـ MEN2A/2B، فون هيبل لينداو، الورم الليفي العصبي من النوع الأول، ورم العقدة الودية العائلي (طفرات في جين نازعة هيدروجين السكسينات B، C، و D)، طفرات MAX أو TMEM127.

الدراسات التشخيصية (JCEM 2014;99:1915)

• الميتانفرينات المجزأة في البلازما: حساسية 97%، نوعية 91%. اختبار الفحص المفضل إذا كان الخطر مرتفعًا، ولكن معدل النتائج الإيجابية الكاذبة مرتفع في السكان منخفضي الانتشار. يكون معدل النتائج الإيجابية الكاذبة أقل إذا كان المريض مستلقيًا لمدة 30 دقيقة (تشير التقديرات إلى زيادة 2.8 مرة في النتائج الإيجابية الكاذبة إذا كان جالسًا).
• الميتانفرينات المجزأة في البول لمدة 24 ساعة: حساسية 98%، نوعية 98%. اختبار الفحص المفضل إذا كان الخطر منخفضًا (لأن النتائج الإيجابية الكاذبة مع المرض الشديد، الفشل الكلوي، انقطاع النفس الانسدادي النومي، لابيتالول بسبب تداخل الفحص، الأسيتامينوفين، مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، الأدوية المحتوية على محاكيات الودي).
• التصوير المقطعي المحوسب للكظر أو التصوير بالرنين المغناطيسي الموزون T2؛ التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني للمرض النقيلي المعروف أو لتحديد موقع الكتلة غير الكظرية ولكن عادةً ما يكون من السهل العثور عليها؛ يُنظر في التصوير الومضي MIBG إذا كان التصوير المقطعي المحوسب/التصوير بالرنين المغناطيسي سلبيًا.
• يُنظر في مجموعة الاختبارات الجينية لجميع المرضى (J Intern Med 2019;285:187).

العلاج

• حصار ألفا أولاً (فينوكسي بنزامين/دوكسازوسين) ± حصار بيتا (بروبرانولول) → الجراحة.
• توسيع الحجم قبل الجراحة أمر بالغ الأهمية بسبب احتمال انخفاض ضغط الدم بعد استئصال الورم.

علم الأوبئة

• 4% من المرضى الذين يخضعون للتصوير المقطعي المحوسب للبطن لديهم كتلة كظرية مكتشفة بالصدفة؛ يزداد الانتشار مع العمر.

التشخيص التفريقي

• كتلة غير وظيفية: ورم غدي، كيسات، خراجات، ورم حبيبي، نزف، ورم شحمي، ورم نخاعي شحمي، ورم خبيث أولي أو نقيلي.
• كتلة وظيفية: ورم القواتم، ورم غدي (كورتيزول، ألدوستيرون، هرمونات جنسية)، ورم غدد صماء آخر، سرطان.

الفحص الهرموني (EJE 2016;175:G1; NEJM 2021;384:1542)

• استبعاد متلازمة كوشينغ تحت السريرية في جميع المرضى باستخدام اختبار التثبيط بالديكساميثازون 1 ملغ ليلاً (نوعية 91%) والحصول على DHEA-S الأساسي. تتطلب النتائج غير الطبيعية اختبارات تأكيدية.
• استبعاد فرط الألدوستيرونية إذا كان مريضًا بارتفاع ضغط الدم باستخدام الألدوستيرون البلازمي والرينين (انظر أعلاه).
• استبعاد ورم القواتم في جميع المرضى (بسبب مراضة ورم القواتم غير المعالج) باستخدام الميتانفرينات المجزأة في البلازما؛ إذا كانت إيجابية، تحقق من الميتانفرينات المجزأة في البول لمدة 24 ساعة.
• استبعاد إفراز هرمونات أخرى اعتمادًا على أعراض المريض باستخدام: التستوستيرون، DHEA-S، الإستراديول، 17-هيدروكسي بروجسترون (إذا كان هناك قلق بشأن تضخم الكظر الخلقي).

خصائص التصوير

• الميزات الحميدة: التصوير المقطعي المحوسب غير المعزز <10 وحدات هاونسفيلد أو التصوير المقطعي المحوسب مع التباين مع غسيل >50% في 10 دقائق؛ الحجم <4 سم؛ حواف ناعمة، مظهر متجانس ومنخفض الكثافة؛ يمكن متابعة مثل هذه الأورام العرضية بفحوصات دورية.
• الميزات المشبوهة: الحجم ≥4 سم أو زيادة الحجم في الفحص المتكرر؛ >10 وحدات هاونسفيلد في التصوير المقطعي المحوسب، حواف غير منتظمة، غير متجانسة، كثيفة أو وعائية المظهر؛ تاريخ سرطان أو عمر صغير. تستدعي هذه الأورام العرضية الاستئصال أو فحصًا متكررًا بفاصل زمني قصير.
• استبعاد السرطان النقيلي (والعدوى) في المرضى الذين لديهم تاريخ سرطان؛ ~50% من الأورام الكظرية العرضية خبيثة.

المتابعة

إذا كان الفحص الهرموني سلبيًا والمظهر حميدًا، فإن الحاجة إلى متابعة التصوير مثيرة للجدل (Annals 2019;171:107).

النتائج المخبرية في اضطرابات الكالسيوم

المزالق في قياس الكالسيوم

• الكالسيوم النشط فيزيولوجيًا هو الكالسيوم الحر أو المتأين (iCa). يعكس الكالسيوم في المصل الكالسيوم الكلي (المرتبط + غير المرتبط) وبالتالي يتأثر بالألبومين (بروتين ربط الكالسيوم الرئيسي).
• تصحيح الكالسيوم (ملغ/ديسيلتر) = الكالسيوم المقاس (ملغ/ديسيلتر) + {0.8 × [4 - الألبومين (غم/ديسيلتر)]}.
• يسبب القلاء ارتباط المزيد من الكالسيوم بالألبومين (∴ قد يكون الكالسيوم الكلي طبيعيًا ولكن الكالسيوم المتأين منخفض).
• من الأفضل قياس الكالسيوم المتأين مباشرة (ولكن الدقة تعتمد على المختبر).

المسببات

• فرط نشاط جارات الدرق (HPT):
  • أولي: ورم غدي (85%)، فرط تنسج (15-20%)؛ تلقائي مقابل MEN1/2A)، سرطان (<1%)، أدوية (ليثيوم ← PTH).
  • ثالثي: بعد فرط نشاط جارات الدرق الثانوي طويل الأمد (كما في الفشل الكلوي) ← تتطور عقدة مستقلة، تتطلب الجراحة.
• فرط كالسيوم الدم العائلي بنقص كلس البول (FHH):
  • طفرة معطلة في مستقبلات استشعار الكالسيوم (FHH1)، Ga11 (FHH2)، AP2S1 (FHH3) ← عتبة الكالسيوم؛ ± ارتفاع خفيف في PTH.
  • شكل مكتسب بسبب الأجسام المضادة الذاتية ضد مستقبلات استشعار الكالسيوم (نادر).
  • جزء الكالسيوم المطروح في البول [(Ca البولي لمدة 24 ساعة / Ca المصل) / (Cr البولي لمدة 24 ساعة / Cr المصل)] <0.01.
• الورم الخبيث (NEJM 2022;386:1443):
  • الببتيد المرتبط بـ PTH (PTHrP) ← فرط كالسيوم الدم الخلطي للخباثة (مثل سرطانات الخلايا الحرشفية، الكلى، الثدي، المثانة).
  • السيتوكينات ← نشاط ناقضات العظم (مثل الأورام الخبيثة الدموية).
  • ↑ 1,25-(OH)2D (مثل الأورام اللمفاوية النادرة).
  • الانحلال العظمي الموضعي (مثل سرطان الثدي، الورم النخاعي المتعدد).
• زيادة فيتامين د:
  • الأورام الحبيبية (الساركويد، السل، داء النوسجات، الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية) ← ↑ إنزيم 1-هيدروكسيلاز ← ↑ 1,25-(OH)2D.
  • التسمم بفيتامين د.
• زيادة دوران العظام:
  • فرط نشاط الغدة الدرقية، التثبيط + مرض باجيت، زيادة فيتامين أ.
• متنوعات:
  • الثيازيدات؛ مضادات الحموضة المحتوية على الكالسيوم بكميات زائدة أو استهلاك كميات كبيرة من الألبان (متلازمة الحليب والقلويات)؛ قصور الكظر.

من بين المرضى المنومين الذين يعانون من فرط كالسيوم الدم: 45% لديهم سرطان، 25% فرط نشاط جارات درق أولي، 10% مرض الكلى المزمن → فرط نشاط جارات درق ثالثي.

المظاهر السريرية ("العظام، الحصوات، الآهات البطنية، والأنين النفسي")

• أزمة فرط كالسيوم الدم (عادةً عندما يكون الكالسيوم >13-15): البوال، الجفاف، تغير الوعي. الكالسيوم سام للأنابيب الكلوية → يمنع نشاط ADH، يسبب تضيق الأوعية وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي ← البوال ولكن إعادة امتصاص الكالسيوم ← ارتفاع الكالسيوم في المصل ← السمية الكلوية وأعراض الجهاز العصبي المركزي.
• قلة العظام، الكسور، والتهاب العظام الليفي الكيسي (يُرى الأخير فقط في فرط نشاط جارات الدرق الشديد ← نشاط ناقضات العظم ← أكياس، عقيدات ليفية، مظهر "ملح وفلفل" في الأشعة السينية).
• تحصي الكلية، التكلس الكلوي، مرض السكري الكاذب الكلوي.
• ألم بطني، فقدان الشهية، غثيان، قيء، إمساك، التهاب البنكرياس، قرحة هضمية.
• الإرهاق، الضعف، الاكتئاب، الارتباك، الغيبوبة، ↓ المنعكسات الوترية العميقة، فترة QT قصيرة.
• فرط نشاط جارات الدرق الأولي: 80% بدون أعراض، 20% تحصي كلوي، هشاشة عظام، إلخ.

الدراسات التشخيصية

• يمثل فرط نشاط جارات الدرق (HPT) والورم الخبيث 90% من حالات ↑ الكالسيوم؛ HPT أكثر احتمالاً إذا كان بدون أعراض أو مزمنًا؛ الورم الخبيث (عادةً واضح) أكثر احتمالاً إذا كان حادًا أو عرضيًا.
• الفحوصات: الكالسيوم، الألبومين، الكالسيوم المتأين، PTH (قد يكون طبيعيًا بشكل غير مناسب في HPT الأولي و FHH؛ JAMA 2014;312:2680)، الفوسفات، أو الفوسفات الطبيعي المرتفع.
• نسبة تصفية الكالسيوم/الكرياتينين <0.01 → FHH.
• إذا كان PTH منخفضًا: قياس PTHrP، الفوسفاتاز القلوية والبحث عن ورم خبيث (مثل التصوير المقطعي المحوسب، الماموغرام، الرحلان الكهربائي لبروتينات المصل/البول) وقياس فيتامين د: 25-(OH)D ← الأدوية؛ 1,25-(OH)2D ← الورم الحبيبي (الأشعة السينية للصدر، الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، استبعاد اللمفوما).

العلاج الحاد لفرط كالسيوم الدم الشديد (BMJ 2015;350:h2723)

العلاج الحاد لفرط كالسيوم الدم الشديد

علاج فرط نشاط جارات الدرق الأولي (بما في ذلك بدون أعراض) (JBMR 2022;37:2290)

الجراحة إذا: العمر <50 سنة؛ الكالسيوم في المصل >1 ملغ/ديسيلتر فوق الحد الأعلى الطبيعي؛ تصفية الكرياتينين <60 مل/دقيقة؛ فرط كالسيوم البول؛ درجة T في DEXA < -2.5.

إذا تم رفض/تأجيل الجراحة، يمكن العلاج باستخدام سيناكالست (يخفض الكالسيوم و PTH ولكن قد لا يزيد كثافة المعادن في العظام).

إذا لم يكن مرشحًا للجراحة بعد: فحص الكالسيوم في المصل والكرياتينين سنويًا وكثافة المعادن في العظام كل سنتين.

المسببات

• قصور جارات الدرق (NEJM 2019;380:1738; JBMR 2022;37:2630):
  • علاجي المنشأ (بعد استئصال الغدة الدرقية، نادرًا بعد استئصال جارات الدرق)؛ متقطع؛ عائلي (APS1، طفرات مستقبلات استشعار الكالسيوم المنشطة؛ انظر الصفحة 7-2)؛ داء ويلسون، داء ترسب الأصبغة الدموية؛ نقص مغنيسيوم الدم (↓ الإفراز والتأثير)؛ الأجسام المضادة الذاتية المنشطة لمستقبلات استشعار الكالسيوم.
• قصور جارات الدرق الكاذب (Endo Metab Clin North Am 2018;47:865):
  • 1a، 1b، و 1c: مقاومة هرمون PTH في الأنسجة المستهدفة (↑ PTH في المصل).
  • 1a و 1c: + تشوهات هيكلية، قصر القامة، وتأخر في النمو.
  • قصور جارات الدرق الكاذب الكاذب = طفرة 1a موروثة من الأب، لا تشوهات هرمونية.
• نقص فيتامين د أو مقاومته (NEJM 2011;364:248; JCEM 2012;97:1153):
  • الحرمان الغذائي/أشعة الشمس؛ مرض الجهاز الهضمي/سوء امتصاص الدهون؛ الأدوية (مضادات الاختلاج، ريفامبين، كيتوكونازول، 5-FU/ليوكوفورين)؛ وراثي (طفرات 1α-هيدروكسيلاز، مستقبلات فيتامين د). النقص أكثر شيوعًا.
• الفشل الكلوي المزمن: ↓ إنتاج 1,25-(OH)2D من عامل النمو الليفي البلاعم 23 المرتفع، ↑ الفوسفات من ↓ التصفية.
• تسارع تكوين العظم الشبكي: بعد استئصال جارات الدرق، مرض باجيت (JBMR 2019;34:579)، النقائل العظمية العظمية.
• عزل الكالسيوم: التهاب البنكرياس، زيادة السترات (بعد عمليات نقل الدم)، ↑↑ الفوسفات الحاد (الفشل الكلوي الحاد، انحلال الربيدات، انحلال الورم)، البايفوسفونيت.

المظاهر السريرية

• الاستثارة العصبية العضلية: تنميل حول الفم، تشنجات، علامة تروسو الإيجابية (نفخ كفة ضغط الدم لمدة ≥3 دقائق ← تشنج رسغي)، علامة شفوستيك الإيجابية (النقر على العصب الوجهي ← انقباض عضلات الوجه)، تشنج الحنجرة؛ التهيج، الاكتئاب، الذهان، النوبات، ↑ فترة QT.
• الكساح و/أو تلين العظام: نقص فيتامين د المزمن ← ↓ الكالسيوم، ↓ الفوسفات ← ↓ تمعدن العظام/الغضاريف، فشل النمو، ألم العظام، ضعف العضلات.
• اعتلال العظام الكلوي: تلين العظام [انخفاض تمعدن العظام بسبب ↓ الكالسيوم و 1,25-(OH)2D] والتهاب العظام الليفي الكيسي (بسبب ↑ PTH)، مرض العظام اللاحركي أو اعتلال العظام اليوريمي المختلط؛ التشخيص بخزعة العظام.

الدراسات التشخيصية

• الكالسيوم، الألبومين، الكالسيوم المتأين، PTH، 25-(OH)D، 1,25-(OH)2D (إذا كان هناك فشل كلوي أو كساح)، الكرياتينين، المغنيسيوم، الفوسفات، الفوسفاتاز القلوية، الكالسيوم البولي.

العلاج (علاج نقص فيتامين د المصاحب أيضًا؛ Endocrine 2020;69:485)

• العرضي الشديد: غلوكونات الكالسيوم (1-2 غرام وريديًا على مدى 20 دقيقة) + كالسيوم فموي + كالسيتريول (لكن يستغرق ساعات حتى يعمل) ± مغنيسيوم (50-100 ملي مكافئ/يوم)؛ CaCl2 10% في حالات السكتة القلبية أو من خلال القسطرة الوريدية المركزية.
• فكر في تسريب الكالسيوم أو تناوله عن طريق الفم لأن تأثير الدفعة الوريدية يستمر عادةً بضع ساعات فقط.
• المزمن (حسب المسبب): كالسيوم فموي (1-2 غرام/يوم؛ السترات يمتص بشكل أفضل من الكربونات، خاصة إذا كان هناك نقص حمض المعدة أو على مثبطات مضخة البروتون) وعادةً كالسيتريول (0.25-2 ميكروغرام/يوم)، وتعويض نقص فيتامين د. فكر في استخدام الثيازيد لتقليل الكالسيوم البولي أو نظائر PTH (مثل بالوبيجيريباراتيد في قصور جارات الدرق).
• الفشل الكلوي المزمن: رابطات الفوسفات، الكالسيوم الفموي، كالسيتريول، أو نظير.

التعريف (Diabetes Care 2025;48:S27)

• إما HbA1c ≥6.5%، أو سكر الدم الصيامي ≥126 ملغ/ديسيلتر، أو سكر الدم بعد ساعتين من اختبار تحمل الجلوكوز الفموي ≥200 ملغ/ديسيلتر × 2 (لأي اختبار) أو سكر دم عشوائي واحد ≥200 ملغ/ديسيلتر مع أعراض فرط سكر الدم الكلاسيكية.
• سكر الدم أعلى من الطبيعي، ولكن ليس داء السكري الصريح ("مقدمات السكري"، ~40% من سكان الولايات المتحدة): HbA1c 5.7-6.4%، ضعف سكر الدم الصيامي 100-125 ملغ/ديسيلتر، أو سكر الدم بعد ساعتين من الأكل 140-199.
• الوقاية من التقدم إلى داء السكري: النظام الغذائي/التمارين الرياضية (انخفاض 58%)، الميتفورمين (انخفاض 31%)؛ ناهضات مستقبلات GLP-1.

التصنيفات

• النوع الأول (لانسيت 2018;391:2449): تدمير خلايا الجزر؛ نقص مطلق في الأنسولين؛ وجود الكيتونات في غياب الأنسولين؛ الانتشار 0.4%؛ البداية المعتادة في الطفولة ولكن يمكن أن تحدث في مرحلة البلوغ؛ زيادة الخطر إذا كان التاريخ العائلي إيجابيًا؛ ارتباطات HLA؛ الأجسام المضادة لـ GAD، خلايا الجزر، والأنسولين الذاتية.
• النوع الثاني (لانسيت 2017;389:2239): مقاومة الأنسولين + نقص نسبي في الأنسولين؛ الانتشار 6%؛ البداية عادةً في وقت لاحق من الحياة؛ لا ارتباط بـ HLA؛ عوامل الخطر: العمر، التاريخ العائلي الإيجابي، السمنة، نمط الحياة الخامل.
• داء السكري من النوع الثاني الذي يظهر بالحماض الكيتوني السكري ("داء السكري المعرض للكيتون" أو "داء السكري في فلاتبوش"): يُرى غالبًا في غير البيض، ± الأجسام المضادة لـ GAD، في النهاية قد لا يحتاج إلى أنسولين (Endo Rev 2008;29:292).
• النوع 3c (بنكرياسي المنشأ): تدمير خلايا ألفا وبيتا بسبب التهاب البنكرياس، داء ترسب الأصبغة الدموية، التليف الكيسي، إلخ.
• داء السكري لدى البالغين ذوي البداية المبكرة (MODY): أشكال سائدة وراثية من داء السكري بسبب عيوب في جينات إفراز الأنسولين؛ غير متجانسة وراثيًا وسريريًا (JCEM 2021;106:237).
• أسباب ثانوية: الكورتيكوستيرويدات الخارجية، ورم الغلوكاغون (3Ds = داء السكري، الخثار الوريدي العميق، الإسهال)، اعتلالات الغدد الصماء (كوشينغ، ضخامة الأطراف)، الحمل، الأدوية (مثبطات الأنزيم البروتيني، مضادات الذهان غير التقليدية).

المظاهر السريرية

• البوال، العطاش، كثرة الأكل مع فقدان الوزن غير المبرر؛ قد يكون بدون أعراض.

نهج علاج داء السكري لمريض يعاني من أمراض القلب والشرايين، قصور القلب، أو مرض الكلى المزمن

نهج علاج داء السكري مع مرض قلبي وعائي أو كلوي مزمن

المظاهر الجلدية (المرتبطة بداء السكري)

• النخر الدهني الشحمي، ضمور الشحوم، الشواك الأسود.

الفحص الخارجي وأهداف العلاج (Diabetes Care 2025;48:S128 & S207)

• HbA1c كل 3-6 أشهر، الهدف <7% لمعظم المرضى. الهدف <6.5% إذا كان خطر نقص السكر في الدم منخفضًا؛ ≤8% إذا كان هناك تاريخ لنقص سكر الدم الشديد، كبار السن، أو أمراض مصاحبة أخرى. التحكم الأكثر صرامة مطلوب في الحمل لمنع مضاعفات الأم والجنين؛ هدف HbA1c <6.0-6.5% وسكر الدم الصيامي <95 ملغ/ديسيلتر.
• المضاعفات الوعائية الدقيقة (اعتلال الكلية، اعتلال الشبكية، الاعتلال العصبي) ↓ ↓ بالتحكم الصارم في سكر الدم.
• المضاعفات الوعائية الكبيرة (أمراض القلب والشرايين) ↓ أيضًا بالتحكم الصارم، لكن الفائدة تستغرق وقتًا أطول لتظهر (NEJM 2015;372:2197) وبعض القلق بشأن نقص السكر في الدم (لانسيت 2009;373:1765).
• فحص الزلال الدقيق البولي سنويًا مع نسبة الألبومين الدقيق/الكرياتينين في البول العشوائي، الهدف <30 ملغ/غم.
• فقدان الوزن (النظام الغذائي/الأدوية) يمكن أن يتراجع أو يحل داء السكري (Endo Rev 2018;39:79; NEJM 2018;379:1107).
• ضغط الدم ≤130/80 مم زئبق، فكر في استهداف ضغط الدم الانقباضي ~120 (NEJM 2025;392:1155)؛ فائدة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين/مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II.
• الدهون: بدء الستاتين في جميع مرضى السكري الذين تتراوح أعمارهم بين 40-75 إذا كان LDL-C >70 (انظر "اضطرابات الدهون").
• الأسبرين في الوقاية الثانوية؛ دور في الوقاية الأولية، موازنة ↓ أحداث القلب والأوعية الدموية الكبرى و ↑ النزيف (NEJM 2018;379:1529).
• فحص قاع العين المتوسع وفحص القدم الشامل.

إدارة فرط سكر الدم في المرضى المنومين

• تحديد الأسباب/العوامل المحفزة القابلة للعكس (محاليل الجلوكوز الوريدية، الكورتيكوستيرويدات، ما بعد الجراحة، ↑ نظام غذائي غني بالكربوهيدرات).
• الدراسات التشخيصية: قياسات سكر الدم بالإصبع (الصيام، قبل الوجبات، عند النوم؛ أو كل 6 ساعات إذا كان NPO)، HbA1c.
• أهداف العلاج: تجنب نقص السكر في الدم، فرط سكر الدم الشديد (>180 ملغ/ديسيلتر).
• الانتقال إلى العلاج الداخلي:
  • النوع الأول: لا توقف الأنسولين الأساسي (يمكن أن يؤدي إلى الحماض الكيتوني السكري).
  • النوع الثاني: إيقاف الأدوية الفموية للسكري مفضل عمومًا لتجنب نقص السكر في الدم أو التفاعلات الدوائية (إلا إذا كانت الإقامة قصيرة، السيطرة الخارجية ممتازة، لا تخطيط للتباين الوريدي، نظام غذائي طبيعي).
  • إذا كان المريض يتناول الأنسولين خارجيًا، لا تعتمد على المقياس المنزلق فقط (Diabetes Care 2022;45:S244).
  • إذا كان على مضخة الأنسولين، استشر قسم الغدد الصماء للحصول على إرشادات حول إدارة المضخة.
• بدء نظام الأنسولين الجديد:
  • الأساسي = 0.2-0.4 وحدة/كغ/يوم NPH كل 12 ساعة أو ديتيمير أو غلارجين + أنسولين تصحيحي لـ سكر الدم >150 ملغ/ديسيلتر + أنسولين قبل الوجبات إذا كان يأكل: 0.05-0.1 وحدة/كغ/وجبة ليسبرو، أسبارت، أو العادي.
• عندما يكون NPO:
  • النوع الأول: استمر في الأنسولين الأساسي بالجرعة الحالية أو 75% حسب التحكم في سكر الدم.
  • النوع الثاني: استمر في الأنسولين الأساسي بنسبة 25-75% حسب التحكم في سكر الدم ومستوى مقاومة الأنسولين. أوقف جميع الأنسولين قبل الوجبات.
• في وحدة العناية المركزة: استهداف سكر الدم 140-180 ملغ/ديسيلتر معقول (NEJM 2023;389:1180).
• نظام الخروج: مشابه لنظام الدخول ما لم تكن السيطرة الخارجية سيئة أو كان هناك سبب قوي للتغيير. رتب التعليم المبكر حول الأنسولين وجهاز قياس السكر، والمتابعة الخارجية السريعة.

العوامل المحفزة (الألف: I's)

• نقص الأنسولين (أي الفشل في تناول كمية كافية من الأنسولين)؛ علاجي المنشأ (الكورتيكوستيرويدات؛ مثبطات SGLT2—يمكن أن يكون بدون فرط سكر الدم الواضح؛ Diabetes Care 2016;39:532).
• العدوى (الالتهاب الرئوي، التهاب المسالك البولية) أو الالتهاب (التهاب البنكرياس، التهاب المرارة).
• الإقفار أو الاحتشاء (عضلة القلب، الدماغ، الأمعاء)؛ التسمم (الكحول، المخدرات).

الفيزيولوجيا المرضية (NEJM 2015;372:546)

• يحدث في النوع الأول (وفي النوع الثاني المعرض للكيتون)؛ ↑ الغلوكاغون و ↓ الأنسولين.
• فرط سكر الدم بسبب: ↑ استحداث السكر، ↑ تحلل الغليكوجين، ↓ امتصاص الجلوكوز في الخلايا.
• الحالة الكيتونية بسبب: نقص الأنسولين ← تعبئة وأكسدة الأحماض الدهنية، ↑ الركيزة لتكوين الكيتون، ↑ الحالة الكيتونية للكبد، ↓ تصفية الكيتون.

الدراسات التشخيصية

• سكر الدم (عادةً >250 ملغ/ديسيلتر، ولكن قد يكون أقل مع مثبطات SGLT2، الحمل، أو تعاطي الكحول).
• الكيتونات في الدم (β-هيدروكسي بوتيرات) أو الكيتونات في البول؛ ↑ الأسمولية المصلية (عادةً >300، ولكن قد يكون أقل في الحماض الكيتوني السكري الناقص الأسمولية)؛ انخفاض البيكربونات (<18 ملي مكافئ/لتر) وفجوة أنيونية عالية (>10-12)؛ فرط بوتاسيوم الدم كاذب أو حقيقي بسبب الحماض؛ ↑ BUN/Cr.

العلاج

• تصحيح نقص الحجم: 1-2 لتر من المحلول الملحي الطبيعي في الساعة الأولى، ثم تعويض السوائل على مدى 24-48 ساعة لتحل محل العجز المقدر 5-10 لترات من إجمالي الماء.
• الأنسولين: 0.1 وحدة/كغ وريديًا دفعة أو 0.14 وحدة/كغ/ساعة مستمر (أو 0.2-0.3 وحدة/كغ تحت الجلد إذا كان خفيفًا ويمكنه البلع). البدائل: 5-10 وحدات وريديًا كل ساعة؛ أو الأنسولين العادي تحت الجلد كل ساعتين (0.3 وحدة/كغ ثم 0.2 ثم 0.1).
• عندما ينخفض سكر الدم إلى ~250 ملغ/ديسيلتر: أضف الجلوكوز (5% أو 10%) مع استمرار الأنسولين لتوفير الركيزة ومنع نقص السكر في الدم مع استمرار تصحيح الحماض.
• البوتاسيوم: إذا كان البوتاسيوم في المصل >5.5، انتظر؛ إذا كان 3.3-5.5، أضف 20-40 ملي مكافئ/لتر في السوائل الوريدية حافظًا على البوتاسيوم في النطاق الطبيعي.
• البيكربونات: غير موصى بها عادةً؛ قد تسبب الحماض النخاعي (القلاء) ونقص بوتاسيوم الدم. ضع في اعتبارك إذا كان الرقم الهيدروجيني <6.9 بعد ساعة من الإنعاش بالسوائل والأنسولين. جرعة البيكربونات = 50-100 ملي مكافئ في المحلول الملحي الطبيعي (ليس ماء سكر) على مدى ساعتين؛ إذا استخدمت، راقب البوتاسيوم.
• عندما يتحول الحماض (وهو يستغرق عادةً 24-48 ساعة): يمكن تحويل المريض إلى الأنسولين تحت الجلد عند استيفاء المعايير (سكر الدم <200، بيكربونات >18، درجة الحموضة >7.3، الحالة العقلية الطبيعية، تناول الطعام/الشراب).
• إذا كان المريض معالجًا بمثبطات SGLT2: انتبه لخطر الحماض الكيتوني السكري الناقص السكر في الدم؛ توقف عن الدواء وعالج الحماض الكيتوني السكري بالأنسولين/السوائل/الجلوكوز. يمكن أن يحدث الحماض الكيتوني السكري أيضًا في النوع الثاني المعرض للكيتون.

الحالة المفرطة الأسمولية اللاكيتونية (HHS) (NEJM 2018;378:1781)

• عادةً النوع الثاني أو أقدم؛ انتقال تدريجي؛ أكثر ندرةً من الحماض الكيتوني السكري.
• ↓↓ الأنسولين و↑ هرمونات الإجهاد ← ↑↑ سكر الدم (>600) وفرط الأسمولية (>320) ← جفاف شديد وتغير الوعي؛ لا حماض (بيكربونات عادةً >15). الفجوة الأنيونية متغيرة.
• العلاج: تعويض السوائل الوريدية (المحلول الملحي العادي) بعناية أكبر (أكثر من 24-48 ساعة)؛ الأنسولين بجرعة أقل (0.025-0.05 وحدة/كغ/ساعة)؛ لا حاجة للبيكربونات. مطلوب ترطيب كافٍ قبل بدء الأنسولين إذا لم يكن هناك حماض كيتوني سكري مصاحب.
• الأنسولين (مثل 10 وحدات وريديًا يتبعها 0.05-0.1 وحدة/كغ/ساعة)، استهداف الجلوكوز ~250 حتى يستيقظ المريض.

المظاهر السريرية (سكر الدم ≤55 ملغ/ديسيلتر)

• الجهاز العصبي المركزي: الصداع، تغيرات الرؤية، تغير الوعي، الضعف، النوبات، فقدان الوعي (أعراض نقص سكر الدم العصبية).
• الجهاز اللاإرادي: التعرق، الخفقان، الرعاش (أعراض أدرينالية).

المسببات

• مرضى السكري: زيادة الأنسولين، الأدوية الخافضة للسكر الفموية، تفويت الوجبات، الفشل الكلوي (↓ تصفية الأنسولين والسلفونيليوريا)؛ يمكن لحاصرات بيتا أن تخفي أعراض نقص السكر في الدم الأدرينالية.
• المريض بدون سكري: انخفاض سكر الدم الصيامي بدون أعراض يمكن أن يكون طبيعيًا.
  • الأنسولين: الأنسولين الخارجي، السلفونيليوريا، الورم الأنسوليني، الأجسام المضادة للأنسولين.
  • إنتاج الجلوكوز: قصور النخامية، قصور الكظر، نقص الغلوكاغون، الفشل الكبدي، الفشل الكلوي، قصور القلب الاحتقاني، إدمان الكحول، الإنتان، سوء التغذية الشديد.
  • ما بعد الأكل، خاصة بعد استئصال المعدة أو تحويل مسار المعدة: استجابة مفرطة لحمل الجلوكوز.
  • IGF-II: ورم غير جزيري (نادر).

التقييم في المرضى بدون سكري (JCEM 2009;94:709)

• إذا كان مريضًا سريريًا: اتخذ تدابير لتجنب نقص السكر في الدم المتكرر؛ تحقق من BUN، Cr، وظائف الكبد، وظائف الغدة الدرقية، بري ألبومين؛ نسبة IGF-I/IGF-II عند الاقتضاء.
• إذا كان بصحة جيدة: صيام لمدة 72 ساعة مع مراقبة سكر الدم؛ توقف عند ظهور أعراض نقص سكر الدم العصبية.
• في وقت نقص السكر في الدم: الأنسولين، الببتيد C (مرتفع مع الورم الأنسوليني والسلفونيليوريا، منخفض مع الأنسولين الخارجي)، β-هيدروكسي بوتيرات، مستويات السلفونيليوريا.
• في نهاية الصيام، أعط 1 ملغ غلوكاغون وريدياً وقياس استجابة سكر الدم قبل الرضاعة. ارتفاع سكر الدم (>30 ملغ/ديسيلتر) بعد إعطاء الغلوكاغون يشير إلى وجود مخزون غليكوجين متبقي (غير متناسق مع فيزيولوجيا الجوع بعد صيام 72 ساعة)؛ يُرى غالبًا في الورم الأنسوليني.

العلاج

• أقراص الجلوكوز، المعجون، وعصير الفاكهة هي الخط الأول لعلاج المرضى الذين يمكنهم تناولها عن طريق الفم.
• 25-50 غم من D50 وريديًا؛ إذا لم يكن هناك وصول وريدي، غلوكاغون 0.5-1 ملغ عضليًا أو تحت الجلد (أثر جانبي: غثيان/قيء).

القياسات

• البروتينات الدهنية = لب دهني (استرات الكوليسترول والدهون الثلاثية) + سطح الفسفوليبيد + البروتينات. تشمل: الكيلوميكرونات، VLDL، IDL، LDL، HDL، Lp(a).
• تقدير LDL-C عادةً: LDL-C = الكوليسترول الكلي - HDL-C - (الدهون الثلاثية/5)، ∴ من الأفضل قياسه صائمًا. غير دقيق إذا كانت الدهون الثلاثية >400 أو LDL-C <70؛ ∴ استخدم معادلة مارتن-هوبكنز أو معادلة NIH أو قم بقياسه مباشرة. تكون المستويات مستقرة لمدة تصل إلى 24 ساعة بعد متلازمة الشريان التاجي الحادة، ثم تنخفض وقد تستغرق 6 أسابيع للعودة إلى الطبيعي.
• دلائل الفحص البدني: الأورام الصفراء الوترية (مثل وتر أخيل)، تشير إلى LDL >300 ملغ/ديسيلتر؛ الأورام الصفراء البارزة على الأسطح الباسطة تشير إلى TG >1500 ملغ/ديسيلتر؛ الورم الصفراء (خطوط صفراء على الجفون).
• المتلازمة الاستقلابية (≥3 مما يلي): محيط الخصر ≥40 بوصة (♂) أو ≥35 بوصة (♀)؛ TG ≥150 ملغ/ديسيلتر؛ HDL <40 (♂) أو <50 ملغ/ديسيلتر (♀)؛ ضغط الدم ≥130/85 مم زئبق؛ سكر الدم الصيامي ≥100 ملغ/ديسيلتر (Circ 2009;120:1640).
• Lp(a) = جسيم LDL + apo(a)؛ التركيز محدد وراثيًا؛ مرتبط بمرض الشريان التاجي وتصلب الشرايين.

المسببات

• أولية (وراثية):
  • فرط كوليسترول الدم العائلي (1:250): عيب في مستقبلات LDL؛ ↑↑ الكوليسترول؛ ↑ مرض الشريان التاجي.
  • فرط شحميات الدم العائلي: ↑ TG والتهاب البنكرياس.
  • فرط شحميات الدم العائلي المشترك: ↑ الكوليسترول و TG؛ إلخ.
• ثانوية:
  • داء السكري (↑ TG، ↓ HDL)؛ قصور الغدة الدرقية (↑ LDL، ↑ TG)؛ المتلازمة الكلوية (↑ LDL، ↑ TG)؛ الفشل الكبدي (↓ LDL)؛ الكحول (↑ TG، ↑ HDL)؛ الثيازيدات (↑ LDL، ↑ TG)؛ مثبطات الأنزيم البروتيني (↑ TG).

العلاج الدوائي

العلاج الدوائي لاضطرابات الدهون

الراتنجات: تخفض LDL-C بنسبة ~20% ولكنها غير جيدة التحمل؛ النياسين: يرفع HDL-C ويخفض TG و LDL-C، لكن لا تأثير على نتائج القلب والأوعية الدموية.

علاج LDL-C (JACC 2022;801:1366)

• الستاتينات: كل 1 ملي مول (39 ملغ/ديسيلتر) ↓ في LDL-C → انخفاض 22% في أحداث الأوعية الدموية الكبرى (الوفاة القلبية الوعائية، احتشاء عضلة القلب، السكتة الدماغية، إعادة التوعي) في الأفراد المصابين وغير المصابين بمرض الشريان التاجي (لانسيت 2016;388:2532).
• إزيتيميب: ↓ أحداث القلب والأوعية الدموية الكبرى كعلاج وحيد وعند إضافته إلى الستاتين (NEJM 2015;372:2387; لانسيت 2022;400:380).
• مثبطات PCSK9: ↓ أحداث القلب والأوعية الدموية الكبرى (NEJM 2017;376:1713 و 2018;379:2097).
• حمض بيمبيدويك: ↓ أحداث القلب والأوعية الدموية الكبرى في المرضى غير القادرين على تحمل الستاتين (NEJM 2023;388:1353).
• في فرط كوليسترول الدم العائلي متماثل الزيجوت: فصل البلازما؛ إيفيناكوماب (مثبط ANGPTL3) ↓ LDL-C بنسبة ~50%.

علاج الدهون الأخرى (لانسيت 2014;384:618 و 626)

• HDL-C: المستويات المنخفضة مرتبطة بـ ↑ خطر احتشاء عضلة القلب، ولكن لم تظهر فائدة سريرية من رفعه.
• الدهون الثلاثية: من المعقول علاج المستويات >500 ملغ/ديسيلتر بالفايبرات أو أحماض أوميغا-3 الدهنية لتقليل خطر التهاب البنكرياس. قد تكون مرتبطة بمرض الشريان التاجي (NEJM 2014;371:22). 4 غم/يوم من EPA يقلل خطر القلب والأوعية الدموية، لكن 2 غم/يوم EPA + 2 غم/يوم DHA لم يقلل على الرغم من انخفاض مماثل في TG (NEJM 2019;380:11; JAMA 2020;324:2268). يتم تطوير مثبطات APOC3 (NEJM 2024;390:1781 و 392:127).
• Lp(a): مثبطات PCSK9 تخفض ~25%. siRNA الذي يخفض ≥90% قيد الدراسة (NEJM 2022;387:1855).

إرشادات الكوليسترول ACC/AHA 2018 و ECDP 2022 (Circ 2019;139:e1082; JACC 2022;80:1366)

إرشادات الكوليسترول ACC/AHA 2018 وECDP 2022

نظرة عامة

• الانتشار ~40% في الولايات المتحدة، زيادة خطر الوفيات، داء السكري من النوع الثاني، أمراض القلب والأوعية الدموية، سرطان الثدي/القولون/البروستاتا/الكبد/البنكرياس، مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASH)، انقطاع النفس النومي، هشاشة العظام، العقم، والأمراض النفسية.
• التشخيص: مؤشر كتلة الجسم (BMI) ≥30 كغ/م²؛ لكن المقاييس الأنثروبومترية الأخرى (مثل محيط الخصر، نسبة الخصر إلى الورك) قد تكون أكثر دقة من الناحية التنبؤية في بعض المجموعات العرقية.
• العلاج: النظام الغذائي وممارسة الرياضة هما الأساس، لكنهما غالبًا لا يحققان فقدان وزن كبير أو مستدام. يمكن للأدوية أن تخفض الوزن بنسبة 5-20% اعتمادًا على العامل، مع اختلافات في الآثار الجانبية والتكلفة وفوائد القلب والأوعية الدموية. الجراحة هي الأكثر فعالية مع فقدان وزن بنسبة 25-35% على المدى الطويل وتقليل خطر الوفيات الإجمالية.

العلاج الدوائي للسمنة (NEJM 2023;389:407; لانسيت 2024;403:1219)

• ناهضات مستقبلات GLP-1 ثنائية / الثلاثية (سيماجلوتيد، تيرزيباتيد، ليراجلوتيد):
  • تحاكي الهرمونات المعوية لـ GLP-1 وتؤثر على المسارات الأيضية مركزياً ومحيطياً (مثل ↑ حركة الأمعاء) ← ↑ الشبع، ↓ تناول الطعام، وتحسين حساسية الأنسولين؛ تُلاحظ فوائد القلب والأوعية الدموية بغض النظر عن حالة السكري.
  • العوامل المعتمدة حاليًا: فقدان وزن 12-20%؛ أيضًا تأثيرات إيجابية على HbA1c (~2% في السكري)، ضغط الدم الانقباضي (~5 مم زئبق)، TG (~20%)، hsCRP (~35%) (NEJM 2021;385:503).
  • في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية بدون سكري: انخفاض 20% في أحداث القلب والأوعية الدموية الكبرى و 18% في أحداث قصور القلب (SELECT, NEJM 2023;389:2221).
  • في المرضى الذين يعانون من السكري ومرض الشرايين المحيطية (ثلاثة أرباعهم يعانون من زيادة الوزن أو السمنة): تحسين مسافة المشي (لانسيت 2025;405:1580).
  • في المرضى الذين يعانون من قصور القلب مع كسر قذف محفوظ: انخفاض 38% في الوفاة القلبية الوعائية أو تفاقم قصور القلب (SUMMIT, NEJM 2025;392:427).
  • في المرضى الذين يعانون من السكري من النوع الثاني ومرض الكلى المزمن: انخفاض 24% في أحداث القلب والأوعية الدموية الكبرى والوفاة المرتبطة بمرض الكلى المزمن (FLOW, NEJM 2024;391:109).
  • في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي وتليف معتدل: تحسن في التهاب الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (SYNERGY NASH, NEJM 2024;391:299).
  • الآثار الجانبية: الغثيان، القيء، الإمساك، انتفاخ/تشنج البطن؛ عادةً خفيفة وتحدث أثناء البدء أو زيادة الجرعة. يمكن التخفيف منها بتقليل حجم الوجبات وبروتوكولات زيادة الجرعة.
  • موانع الاستعمال: الحمل؛ تاريخ شخصي/عائلي لسرطان الغدة الدرقية النخاعي أو متلازمة MEN2a؛ تاريخ التهاب البنكرياس.
  • توصيات ما قبل الجراحة/التخدير: أوقف لمدة 7 أيام قبل الجراحة إذا كان أسبوعيًا، 24 ساعة إذا كان يوميًا بسبب خطر الشفط في سياق تباطؤ حركة الأمعاء.

العلاجات غير المعتمدة على الإنكريتين

• يمكن أن تكون إضافات مفيدة، ولكن فقدان الوزن ضئيل (<5% بعد 12-16 أسبوعًا) ولم تثبت تأثيرها على النتائج السريرية.
• أورليستات: مثبط الليباز البنكرياسي ← انخفاض تحلل TG وامتصاص الأحماض الدهنية الحرة؛ الآثار الجانبية: إسهال دهني.
• نالتريكسون-بوبروبيون: يحسن التنظيم المركزي لسلوكيات الأكل؛ الآثار الجانبية: الغثيان والصداع؛ تجنب في الحمل، ارتفاع ضغط الدم غير المسيطر عليه، اضطراب النوبات، استخدام الأفيون المزمن.
• فينترمين-توبيراميت: يقلل الشهية مركزياً؛ الآثار الجانبية: جفاف الفم، تنمل، الأرق؛ تجنب في الحمل، أمراض القلب والأوعية الدموية المؤكدة، الزرق، فرط نشاط الغدة الدرقية غير المعالج.

الجراحة الأيضية (Obes Surg 2023;33:3)

• المؤشرات: مؤشر كتلة الجسم ≥35 أو 30-<35 مع اضطراب أيضي (مثل السكري أو التهاب الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي)؛ للبالغين الآسيويين، يمكن النظر في الجراحة الأيضية عند مؤشر كتلة الجسم ≥27.5 إذا كانت هناك مؤشرات أخرى.
• فقدان الوزن المتوقع عند سنة واحدة: ~25% مع استئصال المعدة بالمنظار (LSG) و ~35% مع تحويل مسار المعدة على شكل Roux-en-Y (RYGB)؛ عند 15 سنة ~20% و ~30% (NEJM 2007;357:741).
• LSG/RYGB تزيد من معدل السيطرة، الشفاء، أو الوقاية من ارتفاع ضغط الدم، السكري، عسر شحميات الدم، والتهاب الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي مقارنة بالرعاية المعتادة (NEJM 2012;366:1567 و 2014;370:2002; لانسيت 2023;401:1786).
• خطر الوفيات حول الجراحة منخفض (~0.2%)؛ تشمل المضاعفات الأخرى التسريب/التضيق المفاغري، التقرح الهامشي/الفتق الداخلي (RYGB: 2-5%)، نقص المغذيات الدقيقة (مثل الحديد)، واستعادة الوزن المتكررة (~20-40% مع استعادة ≥25% من الوزن المفقود على المدى الطويل)؛ زيادة خطر فقدان العظام والكسور.